Oltások a mutációk függvényében 3 – Típusok

Gondolatok egy biológustól

2021.03.25. / 1608 Megtekintés

Melyik oltás véd a legjobban a mutációk ellen? – 3. Rész: Svédasztal

Zárórészként az oltástípusokat kell még számba venni, hogy még egy szempontot hozzáadjunk a teljesen értelmetlen fejtörőnkhöz (Olvas itt valaki kuflikat?).

Az oltások típusai röviden:

Muszáj, hogy ez is itt álljon, biztos sokan sokadszorra olvassátok, főleg, aki érdeklődő a témában, de kell, hiszen biztos van olyan is, aki még nem ismeri őket és enélkül azt sem tudnánk, hogy mit kellene összehasonlítani. 

1️⃣ Gyengített teljes vírust tartalmazó oltások: az aminek hangzik, legyengített, de fertőzőképes teljes vírust tartalmaznak.

➕Pro: szuper immunválaszt vált ki, ami általában hosszútávú, hiszen ez utánozza a legjobban a természetes fertőzést.

➖Kontra: Azoknak az embereknek, akiknek valami miatt gyengült az immunrendszerük, nem adható, vagyis pont azoknak az egyéneknek, akik bizonyos fertőzések rizikócsoportosai lehetnek.

2️⃣ Inaktivált teljes vírust tartalmazó oltások és alegységvakcinák: Ez igazából két külön típus, de okkal tettem őket egybe. Az inaktiváltat szoktuk elöltként emlegetni, tehát teljes vírust tartalmaz, de ez nem képes sem fertőzni a sejtjeinket, sem annak segítségével lemásolni önmagát. Az alegységvakcinák pedig a vírus bizonyos fehérjéit vagy felszíni poliszacharidjait (is) (antigénjeit) tartalmazzák. 

➕Pro: Mivel ezek nem tartalmaznak semmi fertőzőképeset, adhatóak krónikus betegeknek, biztonságosabbak számukra.

➖Kontra: Tudjátok mi törtenik, ha csakúgy egy, vagy egy kupac fehérjét beadnak oltás formájában? Dobpergést kérek: leginkább semmi. Legalábbis nagyon kicsi az esély arra, hogy találkoznak a megfelelő sejtekkel, mielőtt felzabálja őket mindenféle enzim. Ezért ezek az oltások adjuvánsokra szorulnak. Ezek veszélytelen anyagok, melyeknek köszönhetően ez így vagy úgy, de nem történik meg (olyan hamar), hogy a bevitt antigén(ek) a testünk molekuláinak svédasztalos reggelije legyen. Írok majd róluk az inaktiváltas posztban, ha egyszer oda jutok, mert ezekkel kapcsolatban is rengeteg és még annál is több a tévhit, most legyen elég annyi, hogy az adjuvánsok veszélytelenek és hogy azért vannak benne, hogy hatékony lehessen az oltás. Ez még önmagában nem lenne kontra, de még így is szorulhatnak (és az eddigi ilyenek szorulnak is) ezek az oltások ismétlésre bizonyos időközönként. Ilyen a Sinopharm (elölt) és a Novavax lesz (alegység). Meg még egy csomó, csak azok még váratnak magukra.

3️⃣ Új generáció: Azért (is) voltak ekkora durranások, mert kiválóan ötvözik a fentiek előnyös tulajdonságait. Sejten belül képződik le a fehérje vagy mRNS-ről (Pfizer, Moderna), vagy DNS-ről (ilyen még nincs engedélyezve), vagy vektor DNS-éről (Sputnik V, AstraZeneca), tehát az immunválasz hatékony, hasonlít a gyengítetthez, hiszen a sejtjeink belsejében is történik a fehérje elkészítése, ezt pedig az immunrendszerünknek fontos (abba most nem megyek bele, hogy miért), de nem tartalmaz fertőzőképes ágenst, adható krónikus betegeknek is. Olyan szempontból, hogy nem tartalmazzák a teljes vírust, csak néhány fehérje kódját, az alegységvakcinákra hasonlítanak.

Miért mondtam ezt el? Azon kívül, hogy azért mert imádok a szakmámról dumálni, azért, mert egy csomó dolgot megmagyaráz (pl tényezője a hatékonyságának, tényezője lesz az immunológiai memóriának, ha megtudjuk majd, melyik oltás véd tovább). Mindegyik tökéletes egy pandémiás helyzetben, mert egyelőre a cél az, hogy le lehessen nyomni a járványhelyzetet és erre mind kiváló. Ha ez kész, akkor egy csomó minden alapján össze lehet őket hasonlítani egy csomó szemszögből, erre az egyszerű kérdésre is mennyi ilyen oldalt tudtam írni, ahonnan nézve meg lehet vizsgálni, hátmég akkor mi lenne, ha nem csak mutációkkal kapcsolatosan, hanem bármivel lehetne… Lehet nem aludnék 1 hétig, csak nektek írnék.

Az egész vírus, mint célpont:

▫️ Ahogy fent írtam, kétféle ilyen van, a gyengített vírust tartalmazó esetében ott az összes strukturális (S, N, M és E lásd: 2.rész) fehérje és még a nem strukturálisakat (nsp1-16, 2.rész) és kiegészítő fehérjéket is legyártják a sejtek. A sejt külseje felől és belseje irányából is érkeznek antigének, mert a vírus átírja genetikai anyagát fehérjére, csak nem annyira hatékonyan, hogy az egyébként egészséges emberben betegséget tudjon okozni (1). Ezek az oltások nagyon hatékony sejtes- és antitest választ váltanak ki. Ilyen jelenleg nem áll rendelkezésre.

▫️ Három inaktivált oltás van jelenleg fázis III tesztelés alatt, mindhárom kínai és köztük van a Magyarországon elérhető Sinopharm (BBIBP-CorV) vakcinája is (ennek a fázis III vizsgálatai még nem publikáltak, azért így fogalmaztam). Illetve ezek között van egy másik kínai is, a PiCoVacc, amit csak azért kell ide említeni, mert bár nem elérhető itthon, ez is nagyon hasonló elölt és van egy érdekes adat, miszerint preklinikai fázisai során egerekben S-fehérjére és N-fehérjére specifikus neutralizáló antitestek is keletkeztek (1,2). A Sinopharm és a PiCoVacc is kiváltott a preklinikai vizsgálatok során rézuszmajmoknál neutralizáló antitest (nAb) termelődést, viszont sejtes immunválaszt nem (1,2,3). 

A fázis I és II klinikai vizsgálataik során pedig ezt az antitestválaszt a tesztalanyokon is hozták és egyiknél sem figyeltek meg antitestfüggő felerősödést sem a preklinikai, sem a klinikai fázisok során. (4,5)

Megoldási lehetőségek:

A jelen helyzet nem vészes, a három mutáns közül egy sem képes egészen meglógni a vakcinák által generált válasz elől, bizonyosok vizsgálatakor azért némileg csökkent a nAb-k neutralizációs aktivitása (8,9). A korábbi természetes fertőzés esetén sajnos tapasztaltak a mutánssal való újrafertőződést (pl 7).

A kínai vakcina egyébként jól szerepelt a dél-afrikai variánssal szemben egy kicsi labor(!)vizsgálatban (tehát nem való életben embereken – gondolom lesz ilyen adat is) erről egyelőre egy preprint van (8), bár neutralizációs aktivitása csökkent a vakcina által keletkezett antitesteknek (korábban beoltottak vérével dolgoztak), de még így is megvédte a sejteket a vírustól.

A Pfizer/BioNtech és a Moderna oltásának hasonló laborvizsgálatában is hasonló eredmények szerepelnek (9). 

Minden oltás esetében emellett, embereken is figyelik továbbra is a variánsok elleni védelmet is.

Ha a jövőben megjelenik olyan variáns, ami teljesen kikerüli az immunitást, akkor ahhoz fogják igazítani az összes oltást. Inaktiváltba is bele lehet tenni egy plusz verzióját a vírusnak, ha szükséges, alegységvakcinába is egy plusz antigénjét. Akár kiegészítésképp többet (mint az influenza oltásnál), akár külön-külön, esetleg valóban kevésbé variábilis nsp-ket használni hozzá genetikai kód, vagy kész fehérje formájában. 

Végső következtetések és mik az összefüggések:

▫️ Egyelőre nem lehet megmondani, hogy melyik oltás lesz a legjobb a SARS-CoV-2 későbbi variánsaival szemben.

▫️ Ez nagyon sok tényezőtől függ, még többtől is, mint amit felsoroltam, de három poszton át megnéztük, hogy:

🔹 A természetes fertőzés által szerzett immunitás is (amiben ott az egész vírus), az oltások által kiváltott immunválasz is (minden típus) szelekciós nyomást gyakorol a vírusra.

🔹️ Pluszinfó: Mind a két jelentős immunválaszt kiváltó fehérjén (S és N) lehetnek mutációk, de bizonyos kiegészítő és nsp fehérje változatokról is van már adat (6).

🔹️ Megnéztük fehérjéket, azt, hogy milyen immunválaszt generálnak önmagukban, miért pont az S-fehérje a megfelelő, miért hasznos az is, ha valamiben csak az van, miért hasznos természetesen az is, hogy teljes vírust tartalmazókban is benne van és más is. 

🔹️ Egyes oltástípusok előnyeit, hátrányait. 

Az mRNS oltásokban, AV alapú oltasokban csak az S-fehérje génje szerepel, bár ez is több helyen támadható, valóban nincs benne plusz, viszont sejtes immunválaszt is kiváltott.

🔹️ A teljes elölt oltásokban bár benne vannak egyéb fehérjék is, de az csak feltételezés, hogy javítanának az immunválaszon, sőt bár az E és az M fehérjén vannak T-sejtek számára felismerhető részek, oltás formában mégsem váltott ki sejtes immunválaszt az eddig rendelkezésre álló adatok alapján. Viszont N-fehérjére is termelődtek neutralizáló antitestek a hatására, mint plusz biztosíték. 

▫️ Jelen mutációkkal kapcsolatban nincs arra tudományos bizonyíték, hogy bármelyik is egészében meg tudna lógni az oltások által kiváltott immunválasz elől, de a való életben még megfigyelésekre van szükség. Ez azt jelenti jelen helyzetben a mutációk tekintetében nem jobb egyik a másiknál (legalábbis ezen posztok alapjan a Pfizer/BioNtech, Moderna a Sinopharmnál és fordítva, nem akartam mégtöbbet írni 😃). 

▫️ A jövőbeli mutációkkal kapcsolatban, pedig csak akkor állíthatunk biztosat, ha azt az adott variánst az elérhető oltasokkal kapcsolatosan egyenként megvizsgálják majd. 

▫️ Tehát minden vakcinának megvan a helye. Vannak pozitívumai, a legeslegfőbb dolog egyelőre a pandémia megfékezése és erre mind tökéletes, a jövőben biztosan lesznek még kihívások és értékelési szempontok a variánsokon kívül is. 

Forrás: https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/30/2021.01.15.426911/F4.large.jpg?fbclid=IwAR3Y4hl7vyHQtIOyLn1kpI1EG0GxzmB4uFY2DU3OSr4FECc-8DkGE6Uttac

Források:

1 Dai, L., Gao, G.F. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nat Rev Immunol 21, 73–82 (2021)

https://www.nature.com/articles/s41577-020-00480-0

2 Qiang Gao et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2 Science,

Vol. 369, Issue 6499, pp. 77-81 (2020)

https://science.sciencemag.org/content/369/6499/77.long

3Hui Wang et al, Development of an Inactivated Vaccine Candidate, BBIBP-CorV, with Potent Protection against SARS-CoV-2, Cell, 182(3): 713-721.e9 (2020)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7275151/

4 Prof Yanjun Zhang, Gang Zeng, Hongxing Pan, Prof Changgui Li, Yaling Hu, Kai Chu, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial, The Lancet, Volume 21, P181-192 (2021)

5 Shengli Xia, Kai Duan, et al. Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes, JAMA 324(10):1-10 (2020)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7426884/

6 Wang, R., Chen, J., Gao, K. et al. Analysis of SARS-CoV-2 mutations in the United States suggests presence of four substrains and novel variants. Commun Biol 4, 228 (2021)

https://www.nature.com/articles/s42003-021-01754-6

7 SARS-CoV-2 reinfection by the new Variant of Concern (VOC) P.1 in Amazonas, Brazil

8 Baoying Huang, Lianpan Dai, Hui Wang, Zhongyu Hu, Xiaoming Yang, Wenjie Tan, George F. Gao, Neutralization of SARS-CoV-2 VOC 501Y.V2 by human antisera elicited by both inactivated BBIBP-CorV and recombinant dimeric RBD ZF2001 vaccines, [Preprint], 2021

9 Zijun Wang, Fabian Schmidt, Yiska Weisblum, Frauke Muecksch, Christopher O. Barnes et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants, [Preprint], 2021