Oltások a mutációk függvényében 2 – ADE és S,M,N,E fehérje immunválasz

2021.03.25. / 2022 Megtekintés

Melyik oltás véd a legjobban a mutációk ellen? – 2. Rész: Nem mindegy, hogy falók vagy falovak

Megyünk is tovább a gondolatmenetben, milyen tényezőket érdemes még megvizsgálni ahhoz, hogy továbbra se tudjuk megválaszolni a kérdést?

🐴 ADE és ERD

Kitérőt kell itt tenni és megnézni az ADE (antibody dependent enhancement, vagy antitest függő felerősítés, szeretjük ezeket a rövidítéseket, biztos vagyok benne, hogy azért adunk ilyen hosszú neveket, hogy utána rövidíthessük) jelenséget. Nagyon sokat olvasni innen-onnan erről. A legtöbben ezt ijesztő dolognak állítják be, mindenféle magyarázat nélkül és amúgy az is, nem kellemes, létezik igen, de elfelejtenek hozzátenni apró részleteket, mint például azt, hogy jelen oltásoknál sem a kísérleti állatokon, sem a tesztalanyokon, sem pedig 100 millió oltott után nem tapasztaltak ilyet. Persze ettől még fontos. Ilyenkor haragszom, azt gondolom, a legjobb lenne ha senki nem dobálózna szakmai kifejezésekkel korrekt és kiterjedt magyarázat nélkül, vonatkozik ez szemüvegesekre és szemüveg nélküliekre, szakállasokra és borotválkozókra.

Gondoljunk úgy az ADE jelenségre, mint a trójai falóra. Na nem az emberre, aki Trójában élt régen és napi három import elefántot tolt be vacsira, hanem a fából készült lóra, aminek a segítségével a történet szerint Agamemnón győzelemre vitte a görögöket Trója felett/előtt/alatt/mellett/-ban.

Az antitestek nem egyfélék, vannak bizonyos típusaik és olyan tulajdonságaik, tényezők, amik meghatározzák a „minőségüket” például azt, hogy egy antitest megfelelően védelmező-e. Azokat, amik semlegesíteni tudják a kórokozókat neutralizáló antitesteknek hívjuk. Ez is egy ilyen hosszú szóvirág, amit sokat fogok használni, szóval ezentúl a rövidítése nAb. A tényezők, amik a „minőségét” meghatározzák…

…a specifitása (hogy a víruson lévő antigének közül melyikhez és ennek mely részletéhez kötődnek)

…a koncentrációja (mennyisége)

…az affinitása (kötési képesség)

…az izotípusa (Az izotípusa: a „fajtája”, hogy milyen immunfolyamatokat indítson be. Mert egy féreggel szemben más mechanizmusok hatásosak, ellenben azzal, mint amikor egy vírus támad ránk)

Tehát a megfelelő mennyiségű és típusú antitest megfelelő védelmet nyújt majd, és semlegesíti a vírust. Ha azonban ezek közül nincs minden egyensúlyban egymáshoz képest, akkor a korábbi SARS-CoV, MERS-CoV és más vírusok vizsgálatakor tapasztaltak alapján megtörténhet, hogy az antitestek segítik a patogént, ahogy a trójai faló a görögöket és ilyen immunválaszkor súlyosabb lefolyású, felerősödött lehet a későbbi légúti betegség (ERD – enhanced respiratory disease). (1, direkt magyar nyelvű forrást tettem)

Nagyon nem kell azonban ettől megijedni, ez egy ismert folyamat, éppen ezért nagyon figyelnek rá és az eddigi SARS-CoV-2-re készült vakcinák mindegyike, a tapasztalatok alapján, a megfelelő választ váltja ki. A továbbiakban az is ki fog derülni, hogy hogyan.

Egy ideális COVID-19 oltás célja tehát az, hogy:

– Megfelelően magas koncentrációban váltson ki olyan immunválaszt, mely során neutralizációra képes antitestek keletkeznek.

– Lehetőleg minimális mennyiségben képződjön olyan, ami erre nem képes, hogy ne fordulhasson elő ADE.

– Emellett igazán ideális, ha sejtes immunválaszt is tud létrehozni, a hosszútávú védettség, azaz az immunológiai memória érdekében.

🦔 A tüske és a többi

Celebünk „testét” négy jelentős fehérje építi fel. Az S-protein, vagy tüskefehérje, az M-protein, vagy membránfehérje, az E-protein, vagy burokfehérje és az N-protein, vagy nukleokapszid feherje. Az S a gazdasejt felismerésében és a hozzá való kötődésben, sejtbe jutásában vállal szerepet. Az M a vírus burkának alakját határozza meg, az E a fertőzőképességhez elengedhetetlen számára. Az N-protein pedig az örökítőanyaghoz kötődik. (2) Kiegészítésképp az RNS-ben még kódolt 16 nem strukturális fehérje (nsp1-16) és néhány accessory vagy kiegészítő fehérje is, ezekről ebben a posztban esett már szó: https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=238269021146734&id=109792307327740

Sztárunk az S-fehérje:

🦄 Azért hallunk róla ennyit, mert az oltások fő célpontja emez. Itt olvastam kommentben azt a felvetést, hogy ez vajon csak médiahájp-e az RNS oltásokhoz, vagy valódi dolog. Nos, valódi, mégpedig azért, mert:

🦄 Korábbi kutatások is az unokatesókkal és a mostani vizsgálatok is a SARS-CoV-2-vel azt támasztják alá, hogy az S-fehérjén több olyan részlet is van, mely nagy számú, megfelelő minőségű nAb-t generál, mely részletek a vírus sejtbe jutását segítik, tehát ha ezeket a részeket „letakarják” antitestjeink, akkor a vírus nem fog tudni bejutni és ezzel semlegesítődik (de szép magyar szó, csak ezért nem fogalmazom át a mondatot, hogy maradhasson). A legfontosabb ilyen részlet egyelőre az RBD, vagy receptor kötő domén, ami az emberi sejtek felületén leledző ACE2 receptort korrumpálja, de azért nem ez az egyetlen a tüskefehérjén.

🦄 Amit még úgy néz ki szolgáltatni tud a tüske (egyébként mindhárom jelentős CoV esetében), az a sejtes immunválaszunk, viszont ez mástól is függ, de természetes fertőzéskor és oltás típusától függően (az utóbbiról majd a következő posztban) tudja.

🦄 Nem véletlenül használják ezt a fehérjét tehát az oltások (az eddig Magyarországon használatos ötös mindegyike, a Sinopharm elölt, de abban is ott az S, mint megfelelő immunválaszt kiváltó „domináns” fehérje).

🦄 A fentiek megszámlálhatatlan mennyiségű korábbi és jelenlegi kutatáson alapulnak, szuper összefoglaló cikk erről a második forrás, kereszthivatkozásokhoz nem volt kedvem, meg minek is, ha ott van vagy 150, úgyhogy a továbbiakban is erre a forrásra fogok ujjal mutogatni. (2)

M, E és N fehérje

🐌 Az S fehérjével ellentétben a koronavírusok E és M fehérjéje kis méretük és még kisebb – immunsejtek által elérhető – részleteik miatt gyengén immunogének. A kutatások szerint, amikor csak ezekkel (vagy ezzel, vagy azzal) oltottak egereket, az oltóanyag nem védte meg őket a SARS-CoV-2-vel szemben, ezért az E és az M fehérje ÖNMAGUKBAN nem lennének jó célpontjai vakcináknak (2).

🐌 Azonban a MERS és a SARS vizsgálatakor azonosítottak rajtuk néhány olyan részletet, melyek T-sejtek számára felismerhetőek lehetnek, tehát nem lehetetlen, csak béna, ezért lehetséges, hogy elősegítik a sejtes választ, ha mint alkotóelem tartalmazza ezeket is az oltóanyag (2).

🐌 Az N-fehérje erősen immunogén, antitestek és sejtes válaszok célpontja is egyben más koronavírusos fertőzések esetén, de speciálisan e koronavírus, a SARS-CoV-2 esetében készült anti-N immunszérum nem tudta megvédeni a kísérleti állatokat a fertőzéstől (2). Valamint korábbi SARS-sal kapcsolatos kutatások nagyban aláássák azt, hogy az N-fehérje önmagában(!) oltások célpontjává válhasson. Ezek a tapasztalatok azt mutatták, hogy nem csak hogy nem védtek a kizarólag(!) N-fehérjével készült jelöltek kísérleti állatokban, de felerősítették a későbbi betegség lefolyását (lásd fent). Éppen ezért egyetlen N-feherje alapú oltást sem kezdtek fejleszteni a COVID-19 megbetegedést kivédendő (2).

🐡 Ide nem tudtam milyen állatot tegyek, de a gömbhal vicces. Olvastam egy posztot, ami az nsp-ket is behozta a képbe, miszerint néhány immunogén lehet és kevésbé változékonyak. Igen, potenciális oltáscélpontok lehetnek a jövőben egyesek közülük, esetleg mixben az S mellé (2). A baj az volt, hogy ez érvként szerepelt az elölt oltások mellett, hogy jobban védhetnek azért a mutációktól, mert az elérhetőek közül csak ez tartalmazza ezeket is. Egyrészt az nem volt benne pontosan, hogy melyik nsp-ről van szó a 16 közül, másrészt az nsp-k többnyire vírusfertőzéskor keletkeznek (3), genomjának átírása során a sejtben. Az accessory (kiegészítő) fehérjék funkciói és néhány keletkezési körülménye pedig még nagyon kérdésesek (3). Na miket nem tud egy elölt vírus? Fertőzni se, génjeit fehérjévé átírni meg pláne nem. Tehát nem tartalmazza. Nem citálom ide (és kérlek ti se tegyétek se ide, se oda, aki olvasta volna) a posztot, senkit nem áll szándékomban cáfolni, bántani ilyesmi, nem akarok én háborút, még falovam sincs, csak fontosnak tartottam, hogy a helyes információk akkor már erről is elérhetőek legyenek valahol. Ettől még nem rossz a kínai mielőtt félreértések lesznek itt, de az, hogy a mutációk ellen jobb lehet, az továbbra is jelen tudás alapján egy hipotézis, ami egészen addig kétesélyes (igen/nem), amíg erre konkrét bizonyíték nincs. Azt gondolom, de ez már csak vélemény, hogy fontos, hogy mindent annak kezeljünk, ami. Tényt tényként, hipotézist, hipotézisként, mert így maradhat rövid és hosszútávon hiteles és független a tudomány.

————————————————————

Források:

1 Fordítás: dr. Szabó Edit, A szuboptimális antitestválaszok veszélyt jelenthetnek a COVID19-betegség során (2020)

Eredeti cikk: Iwasaki, A., Yang, Y. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19. Nat Rev Immunol 20, 339–341 (2020)

https://www.nature.com/articles/s41577-020-0321-6

2 Dai, L., Gao, G.F. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nat Rev Immunol 21, 73–82 (2021)

https://www.nature.com/articles/s41577-020-00480-0#ref-CR69

3 V’kovski, P., Kratzel, A., Steiner, S. et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol 19, 155–170 (2021)

https://www.nature.com/articles/s41579-020-00468-6