Gyermekkori koronavírus-fertőzést követő sokszervi gyulladás diagnosztikája és kezelése – Mi, érted

Gyermekkori koronavírus-fertőzést követő sokszervi gyulladás diagnosztikája és kezelése

Az Orvosi Hetilapban április 10-én jelent meg diagnosztikus és terápiás ajánlásunk (a lektorált verzió elolvasható, illetve letölthető erre a linkre kattintva).

Az alábbiakban, a “vágatlan, rendezői” változatot olvashatják.

Tartalomjegyzék:

Bevezetés

Módszerek

Eset definciók

Tünetek

PIMS és Kawasaki-kór

Kimenetel

Diagnosztikai ajánlások

Az ellátás szintjei

PIMS kardiológiai vizsgálata és kezelése

Terápia

Terápiás algoritmus

Thrombocyta-aggregáció gátlás, antikoagulálás

PIMS gyanús sokkos gyermek első ellátása

Sokk gyermekkorban

Irodalomjegyzék

Bevezetés

A sokszervi gyulladás egy nagyon ritka, de súlyos szövődménye a gyermekkori SARS-CoV2 fertőzésnek. Kawasaki betegségre (KD) emlékeztető tünetekkel, vagy szepszisre, toxicus shock szindrómára hasonlító állapottal indulhat. Fontos tudni, hogy az előbbiekhez képest gyakoriak és félrevezetőek lehetnek a hasi tünetek: gastroenteritis, vagy akár akut appendicitis tüneteit is utánozhatják. Éppen ezért egyéb eltérések megléte esetén (magas láz, extrém gyulladásos értékek a laboratóriumi eredményekben, illetve egyéb-, nem hasi tünetek) gondolni kell a sokszervi gyulladásra is.

Nem ismertek a hajlamosító tényezők, a COVID betegséggel ellentétben itt nem figyelhető meg, hogy egyéb társbetegséghez, krónikus betegséghez csatlakozna a súlyos(abb) kórlefolyás. A tüneteket egy – a fertőzést követő – immunreakció okozza, úgy, hogy a betegek többnyire már nem fertőznek, a PCR vizsgálatuk is általában negatív. A korábbi vírusinfekciót azonban szerológiai vizsgálattal igazolhatjuk. Mivel a gyermekek esetében sokszor tünetmentesen zajlik a SARS-CoV-2 fertőzés, ezért pusztán a negatív kórelőzmény alapján nem vethető el a betegség lehetősége. Kiemelten fontos az anamnézisben a környezetben előfordult SARS-CoV-2 infekcióra történő rákérdezés.

A gyerekek többsége jól és prompt reagál az intravénás immunglobulin (IVIG) és glükokortikoid terápiára. A standard kezelésre rezisztens esetekben célzott citokin-ellenes kezelést alkalmazhatunk.

Nem ismertek egyelőre a betegség kései szövődményei, ezért a betegségen átesett gyermekek szoros követése javasolt.

Módszerek

Az előkészítő munka során az Amerikai Reumatológusok Kollégiumának (American College of Rheumatology), az Egyesült Királyság nemzeti konszenzus paneljének és az Európai Gyermekgyógyászati Akadémiának (European Academy of Pediatrics) az iránymutatásait foglaltuk egységes dokumentumba 1–4. Ezt követően videókonferencián tárgyalta meg az egyes ajánlásokat a Semmelweis Egyetem I. és II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikájának, a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet és a Magyar Reumatológusok Egyesülete Gyermekreumatológia Szekciójának COVID munkacsoportja. A szakmaközi egyeztetéseken külön egyeztettük a kardiológiai, az infektológiai és a laboratóriumi ajánlásokat. A szakmaspecifikus ajánlások és kiegészítések megfogalmazása során azt tekintettük konszenzusnak, ha az adott szakma valamennyi jelen lévő tagja egyetértett a megfogalmazással. Az egyes nemzetközi ajánlásokat szó szerinti fordításban közöljük, a forrás megjelölésével. Munkacsoportunk ettől eltérő javaslatait mindenhol jelöltük.

Eset definíciók

A releváns nemzetközi irodalomban több eset-definíció ismert (1. táblázat), nem áll azonban rendelkezésre olyan összehasonlító vizsgálat, amely alapján különbséget tehetnénk a pontosságuk és az alkalmazhatóságuk szempontjából.

Elnevezés

Az Amerikai Egyesült Államokban a Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C), az Európai Unióban a Paediatric Multisystem Inflammatory Syndrome (PIMS) elnevezés terjedt el. Bár az elnevezés nem csak szemantikai kérdés, mi az ajánlásban egységesen a PIMS elnevezést alkalmazzuk.

Tünetek

A PIMS kritériumtünete a tartós, magas láz. A bőrtünetek a KD-ben tapasztalt mucocutan tünetekhez hasonlítanak (elnyomható apróelemű kiütés, cheilitis, epernyelv). Száraz, nem szuppuratív kétoldali conjunctivitist láthatunk, amely a limbus területére nem terjed rá. Nyaki lymphadenopathián túl egyéb organomegalia nem jellemző. A kéz és a láb hyperaemias, oedemas lehet. A betegek általános állapota elesett, gyenge. A betegek egy másik részében diszkrét vagy hiányzó bőrtünetek mellett dominálnak a keringési elégtelenség jelei. A PIMS jellemző tünete a hasfájás, a hasmenés, hányinger, hányás. A hasi tünetek akut gastroenteritisre, vagy akut appendicitisre hasonlíthatnak. Tudatzavar, nyak- és tarkótáji fájdalom, sőt meningeális izgalmi jelek is előfordulhatnak. A tünetek megoszlását az 1. ábrán foglaltuk össze.

A laboratórumi vizsgálatok során a vérképben anaemiát, leukocytosist, neutrophiliát és lymphocytopeniát észlelhetünk. Jellemző a relatív thrombopenia. Érdekes módon a nagyon magas CRP mellett a ferritin szint csak mérsékelten emelkedik. A 2. számú táblázat áttanulmányozása kellően demonstrálja, hogy milyen minőségű és súlyosságú laboreltéréseket detektálunk PIMS-ben.

A differenciál diagnosztika (3. táblázat) során kizárandó legfontosabb kórállapotok: a szepszis, KD, Kawasaki shock szindróma, toxicus shock szindróma mellett gondoljunk malignitás és autoimmun betegségek (szisztémás lupus erythematosus, szisztémás kezdetű juvenilis idiopathias arthritis), vasculitisek lehetőségére is. A betegek egy része hyperinflammatio (HIS) tüneteit mutatja. Ebben az esetben fel kell, merüljön a macrophag aktivációs szindróma (MAS) és a haemophagocytas lymphohystiocitosis (HLH) lehetősége. Kardiális érintettség esetén zárjuk ki a gyulladásos cardiomyopathiák lehetőségét.

PIMS és Kawasaki-kór

A SARS‐CoV‐2-től független KD szenvedő betegekre a SARS-CoV-2 világjárvány idején továbbra is számítanunk kell.

A PIMS és KD közös jellemzőket mutathatnak, beleértve a nem gennyes conjunctivitist, az orr-garat tüneteket (vörös és/vagy repedezett ajkak, epernyelv), az elnyomható kiütéseket, a duzzadt és/vagy erythemás kezeket és lábakat, valamint a nyaki lymphadenopathiat.

A PIMS számos epidemiológiai, klinikai és laboratóriumi jellemzője eltérhet a SARS-Co-V-2-tól független KD-től 2:

  • Az afrikai, afro-karibi származású és spanyol-ajkú betegeknél nagyobb a PIMS előfordulási gyakorisága, a kelet-ázsiai származásúaknál viszont alacsonyabb 2.
  • A PIMS-ben szenvedő betegek szélesebb korosztályt ölelnek fel. Míg a KD jellemzően a kisdedek betegsége, a PIMS inkább érinti a 9-14 éves korosztályt (kisebb számban valamennyi korosztályban jelentkezhet) 2.
  • PIMS-ben gyakoribbak a gastrointestinalis és a neurológiai tünetek és sokkal nagyobb valószínűséggel mutatnak szívműködési zavart (ritmuszavarok és kamrai diszfunkció), mint a SARS-CoV-2-tól független KD-ben szenvedő gyermekek 2.
  • A betegség indulásakor a PIMS-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb a vérlemezkeszám (legyünk figyelemmel a relatív thrombopeniára is), alacsonyabb a lymphocyták abszolút száma és magasabb CRP-szint, mint a SARS-CoV-2-tól független KD-ben szenvedő betegeknél 2.

A PIMS epidemiológiai vizsgálatai arra mutatnak, hogy a fiatalabb gyermekeknél nagyobb valószínűséggel jelentkeznek KD-szerű jellemzők, míg az idősebb gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki szívizomgyulladás és shock 2. Kawasaki shock szindrómában bár alacsony vérnyomással jár, csak az esetek egyharmadában látunk balkamra funkciózavart 5,6, ez az arány PIMS-ben 60% 7. Itt jegyezzük meg, hogy bár felnőttkorban az acut myocarditis egy gyakori velejárója a SARS-CoV2 fertőzésnek 8–11, a PIMS-ben észlelhető mycardium érintettség patológiája eltérő, két külön betegségről (esetleg súlyosságról) van szó. Erre utal a PIMS betegek gyors reagálása az alkalmazott kezelésre, a szisztolés diszfunkció gyors rendeződése és a csak enyhén vagy mérsékelten emelkedett troponin értékek 12.

Nem ismert, hogy a szívkoszorúér-aneurysma (CAA) előfordulása eltér-e a PIMS-ben a SARS-Co-V-2-tól független KD -ben tapasztalhatóktól; azonban az után követési szabályok szempontjából fontos tény, hogy a KD-jellemzőket nem mutató PIMS betegeknél is kialakulhat a CAA 2,13.

A KD, az inkomplett KD (iKD) és toxicus shock szindróma (TSS) jellemzőit a 4. táblázatban foglaltuk össze.

Kimenetel

A PIMS halálozása 1,7 – 1,8% 7,14, ami bár alacsonynak mondható, mégis magasabb, mint a koronavírus-fertőzés gyermekkori mortalitása, ami 0,09%-nak bizonyult 15. A szövődmények között kell megemlíteni az előbb már említett koszorúér tágulatot 13, illetve az akut myocarditis következtében kialakuló, hegesedés okozta ritmuszavarokat. Cardiomyopathia kialakulását egyelőre nem észlelték.

Diagnosztikai ajánlások

Laboratóriumi vizsgálatok

A PIMS differenciál diagnosztikája során ki kell zárni az egyéb, hasonló tünetekkel járó betegségeket. A vizsgált gyermek tüneteit értékelni kell, hogy vajon állhat-e a hátterében egyéb fertőző vagy nem fertőző (pl. egyéb autoimmun betegség vagy malignitás) kórok 2.

A gyermek PIMS gyanú miatt történő kivizsgálása során szükséges laboratóriumi vizsgálatokat a 5. táblázatban foglaljuk össze.

A PIMS súlyossága egy széles skálán mozog, ismertek enyhébb esetek is. Az ACR ezért egy előzetes szűrést javasol azon betegek esetében, akiknél egyértelmű kapcsolat igazolható a SARS-CoV-2 fertőzéssel (pozitív szerológia vagy PCR vagy szoros kontakt status a tüneteket megelőző 4 hétben) és PIMS klinikai tüneteit mutatják: szűrő jellegű laboratóriumi vizsgálati panelt javasol 1 (2. ábra). Magas gyulladásos aktivitás és legalább egy további laboratóriumi tünet (lymphopenia, neutrophilia, thrombocytopenia, hyponatraemia, hypoalbuminaemia) megléte esetén javasolják a kiterjesztett laboratóriumi vizsgálati panelt.

A munkacsoport felhívja a figyelmet a kontakt-kutatás korlátaira a járvány jelenlegi kiterjedésének idején, illetve a tényre, miszerint ismertek betegek, akik esetében a laboratóriumi vizsgálatok negatív eredményt adtak és nem volt ismert a gyermek környezetében COVID betegség. Vagyis az egyértelmű kapcsolat hiánya nem zárja ki a PIMS lehetőségét.

A munkacsoport felhívja a figyelmet, hogy a gyermekek állapota gyorsan romolhat, ezért a stratifikált laboratóriumi megközelítés csak vitálisan stabil beteg esetében alkalmazható. Rossz általános állapot, kóros vitális paraméterek esetén a teljes vizsgálati sort javasolt elindítani rögtön a felvétel pillanatában.

A javaslatban szerepel a citokinek vizsgálata (az IL-6, IL-10 és TNF-α szintjében várhatunk emelkedést), ez azonban a munkacsoport véleménye szerint nem tartozik a „minimum standard of care” kategóriájába, a kezelés indikációjának felállítása és a terápia monitorozása ezen laborparaméterek ismerete nélkül is végezhető.

Természetesen további diagnosztikai vizsgálatokra lehet szükség, beleértve – de nem kizárólag – a mellkasi, a hasi és/vagy a központi idegrendszeri képalkotó eljárások alkalmazását, és a lumbálpunkciót 2.

SARS-Cov2 vizsgálata

A betegek döntő többségében a SARS-Cov2 szerológia pozitív, míg az esetek körülbelül negyedében a PCR is pozitív.

A SARS-Cov2 fertőzés vizsgálata során javasolt légúti PCR vizsgálatot, antitest szerológiai vizsgálatot végezni. Nem javasoltak az antigén kimutatáson alapuló diagnosztikus tesztek.

A munkacsoportunk felhívja a figyelmet, hogy a tüskefehérje (spike protein) ellenes ellenanyag vizsgálatán alapuló releváns szerológiai vizsgálat javasolt.

Munkacsoportunk felhívja a figyelmet, hogy vannak esetek, amikor a PCR, a szerológia és a kontaktkutatás is negatív eredménnyel zárul, vagyis ezen tények alapján a PIMS-t nem szabad kizárni.

A tapasztalatok alapján a PIMS esetek több héttel később jelentkeztek, mint a COVID betegek megjelenésének csúcsa 16. Az időbeli eltolódás általában 3-6 hét 16,17. Ez az időbeli eltolódás magyarázhatja, hogy míg a szerológiai tesztek az esetek 80-90%-ában, addig a PCR tesztek az eseteknek csak 20-40%-ában bizonyultak pozitívnak 13,16,18–23.

A lezajlott fertőzések tekintetében a specifikus IgG tesztek általában nagyobb érzékenységgel bírnak, mint az IgM, vagy IgA tesztek 24. A specifikus antitestek megjelenésének és időbeli lecsengésének alapján a PIMS laboratóriumi diagnosztikájához érdemes olyan tesztet választani, ami mindhárom (IgG, IgM, IgA) izotípust detektálja. Amennyiben ilyen nem érhető el, akkor javasolt a specifikus IgG kimutatása (lehetőleg kombinálva IgM teszttel).

Különböző antigén tartalmú szerológiai tesztek érhetőek el: nukleokapszid, tüske (S) fehérje, vagy ezek keverékét tartalmazó tesztek. A COVID szerológiai diagnosztikájában hasonló érzékenység és specificitás érhető el mindhárom esetben. A PIMS esetében kevés a közölt adat, de van olyan forrás, mely szerint PIMS (PIMS) esetében dominánsan az S fehérje ellen termelődik antitest, a nukleokapszid antigénnel szemben kevésbé 25. Ezt a kérdést tovább kell vizsgálni, amíg elegendő adat össze nem gyűlik. Addig javasolt olyan teszttel végezni a vizsgálatot, ami tartalmaz tüske fehérje (teljes, S1, vagy un. RBD domén) antigént (is).

A kereskedelmi forgalomban lévő SARS-CoV-2 laboratóriumi tesztek gyorsan változnak. Újabban elérhetőek kvantitatív meghatározásra alkalmas tesztek. A szakirodalomban található arra vonatkozó adat, hogy a szerológiai tesztek kvantitatív eredménye diagnosztikus értékű, mert pl. szignifikánsan magasabb értéket találtak PIMS diagnózist kapó gyermekek esetében, mint COVID-ban szenvedő gyermekeknél 26. Lehetőség szerint javasolt kvantitatív eredményt nyújtó teszt végzése, amennyiben erre nincs lehetőség, akkor legalább szemikvantitatív eljárást javasolt használni.

Várható, hogy a WHO SARS-CoV-2 standard preparátumot fog elérhetővé tenni, melynek segítségével a tesztek standardizálhatóak lesznek. Ez további előrelépést jelenthet a jövőben.

Fertőzőképes-e a PCR pozitív magas ellenanyag-titerrel rendelkező gyermek?

A SARS-CoV-2 vírus légúti mintából történő kimutatása és a fertőzőképesség közötti összefüggés jelenleg sem a felnőtt, sem a gyermekpopulációban nem ismert pontosan.

A CDC vizsgálatai alapján a tünetmentes PCR pozitív személyek esetén a vírusátvitel kockázata a mintavétel 7. napjától egyenértékű a 14. napi vírusátviteli kockázattal 27, ezen eredményeknek köszönhetően csökkent a járványügyi elkülönítés időtartama 14 napról 10 napra.

Egy nagy kontakt-kutatást végző vizsgálatban nem igazoltak egyetlen fertőzést sem a közös háztartásban élő és kórházi szoros kontaktok között, ha az expozíciójuk 6 nappal az index páciens első tüneteinek megjelenését követően történt 28.

Az elhúzódó PCR pozitivitás előfordulása az életkorral és a betegség súlyosságával együtt növekszik, a hospitalizált betegeken akár a 34 napot is elérheti 29. Az elhúzódó PCR pozitivitás azonban nem egyenértékű az elhúzódó fertőzőképességgel, ugyanezen vizsgálatban a vírustenyészetben 7 napig volt kimutatható élő vírus a betegekből 29. A PCR pozitivitás egyes esetekben 12 hétig is fennmaradhat 30,31.

A gyermekek esetében a tünetmentes PCR pozitivitás különböző kohorszokat vizsgálva akár a 90 % -ot is elérheti 32. A vírus RNS kimutatás időtartama gyermekek esetében Han és munkatársainak vizsgálata alapján tünetmentes esetekben átlagosan 14 nap, míg alsó és felső légúti tüneteket mutató esetekben átlagosan 18 nap 33.

A SARS-CoV-2-re adott ellenanyagválasz kinetikájáról felnőtt populációban végzett vizsgálatok alapján vannak ismereteink. A tüskefehérje elleni ellenanyagok izotípustól függetlenül a tünetek megjelenését követő 5-14 naptól kezdődően meredeken emelkednek. Az IgM ellenanyagok már az 5. napon megjelenhetnek, az IgG legkorábban a 11. naptól detektálható 34. Az IgM és IgA ellenanyagok hamarabb érik el csúcspontjukat, míg az IgG típusú ellenanyagok a tünetek megjelenését követő 25. napon érték el a legmagasabb koncentrációt. Amíg az IgM és IgA ellenanyagok csökkennek 4 hét múlva, addig az IgG ellenanyagok a 28. nap után is magas szinten maradnak és jól korrelálnak a projektivitással 35.

Mindezek alapján PCR pozitív és magas SARS-CoV2 (tüskefehérje elleni) ellenanyagszinttel rendelkező gyermek esetén csak következtetni tudunk a betegség kezdetére és ebből a fertőzőképesség hosszára, de egyértelmű állásfoglalást nehéz tenni. Magas IgG szint a 14. naptól valószínű, ezért a beteget ebben az időpontban a PCR pozitivitás ellenére (tünetektől függően) már nagy biztonsággal (>99% valószínűséggel) nem fertőzőnek lehet minősíteni 34.

Egyéb fertőzések kizárása

A SARS-CoV-2 status meghatározása mellett javasolt elvégezni az alábbi vizsgálatokat:

„Viral screening”:

  • Influenza PCR elvégzése javasolt, ha a tünetek influenza szezonban (november végétől április végéig) indulnak.

A munkacsoport megjegyzi, hogy a járványügyi intézkedéseknek köszönhetően az influenzajárvány 2020/2021 időszakban a korábban megszokotthoz képest jóval csendesebben zajlik. Ez azonban nem indok arra, hogy az influenzát ne vizsgáljuk, szórványos esetek továbbra is előfordulhatnak.

  • Enterovírus PCR: garat és széklet mintából (ha történik lumbalpunkció, akkor abból is).
  • Adenovírus PCR: vérmintából.
  • Hasmenés esetén: székletből rotavírus, calicivírus vizsgálata javasolt.

„Bacterial screening”:

  • Hemokultúra: Érkezéskor akár láztalanul is, illetve a láz felszálló szakában (38,3 C feletti perifériás hő) javasolt párban (ha elérhető, akkor aerob és anaerob, ha nem elérhető, akkor is két palackba is oltsunk le vérmintát, ugyanabból szúrásból).
  • Hasmenés esetén: széklet leoltás, bakteriológiai tenyésztés javasolt.
  • Amúgy steril helyről vett bármilyen minta (vizelet, liquor, hasűri folyadék) esetén abból történjék bakteriológiai leoltás is.
  • Infektológiai javaslatra szükséges lehet Yersinia és Leptospira szerológia vizsgálata

Az egyéb fertőző betegségek kizárása közben gondoljunk a toxicus shock szindróma lehetőségére.

A pontos differenciál diagnosztika érdekében munkacsoportunk infektológiai konzíliumot javasol a felvételt követő 24 órán belül.

Az ellátás szintjei

Ambuláns ellátás

A PIMS járóbeteg szintű (vagyis ambuláns) ellátása megfelelő lehet a jó állapotban lévő, stabil életjeleket és megnyugtató fizikális statussal (nem teljesíti a KD kritériumait, bőrkiütésen kívül nyálkahártya tünet nem észlelhető és a szisztémás gyulladás mellett nincs szervi károsodásra utaló jel) bíró gyermekeknél abban az esetben, ha a szoros klinikai után követés biztosított 2.

Kórházi ellátás:

A PIMS miatt vizsgált betegek további vizsgálatok céljából történő kórházi felvétele javasolt, ha a következő tüneteket észleljük 2:

  • Rendellenes életjelek (tachycardia, tachypnoe)
  • Bármilyen súlyosságú légzési zavar
  • Neurológiai tünetek vagy a mentális állapot megváltozása (beleértve a finom klinikai tüneteket is)
  • Akár csak enyhe fokú vese- vagy májkárosodásra utaló jelek
  • Jelentősen megemelkedett gyulladásos markerek (C-reaktív fehérje ≥100,00 mg/l)
  • Rendellenes EKG, emelkedett B-típusú natriuretikus peptid (BNP) vagy troponin T szintek

Shock, légzési zavar, neurológiai tünetek (megváltozott mentális állapot, encephalopathia, fokális neurológiai hiánytünetek, meningismus, papillaoedema), dehidráció vagy a Kawasaki-kórra (KD) jellemző tünetek esetén a beteg kórházi felvétele szükséges a normál ellátásnak megfelelően függetlenül a beteg PIMS státuszától 2.

A PIMS-el kórházba felvett gyermekeket egy multidiszciplináris csoportnak kell kezelnie, amely tartalmaz: sürgősségi orvostanban, intenzív terápiában jártas gyermekgyógyászt, gyermek intenzív terápiás szakorvost, infektológust, kardiológust, gyermekreumatológust és haematológust. A klinikai tünetektől függően, egyéb szakterületek képviselőivel történő konzultáció is szükségessé válhat; ezen szakterületek lehetnek, de nem kizárólagosan: gyermekneurológia, -nefrológia, -hepatológia és -gasztroenterológia 2.

PIMS kardiológiai vizsgálata és kezelése

Laboratóriumi vizsgálatok

A diagnózis felállításakor PIMS-ben szenvedő, valamint a kóros BNP és/vagy troponin T szinttel rendelkező betegeknél ezeket a laboratóriumi paramétereket nyomon kell követni, amíg azok nem normalizálódnak 2.

A jelentősen megemelkedett BNP szint segíthet azonosítani a balkamra diszfunkcióval bíró betegeket. A BNP akut fázis fehérjeként is működik, enyhe emelkedésére számíthatunk jó myocardialis funkció mellett szepszisben, pneumoniában is 36–38.

A legtöbb adat a felnőttek vizsgálata során született, de általánosan elfogadott, hogy a kardiális troponin (troponin I és T) értékek a legszenzitívebb mutatói a myociták bántalmának kimutatására myocarditisben, a többi konvencionális nekroenzimmel összehasonlítva 39. Normál értéket meghaladó troponin értékeket kaphatunk jelentősebb fizikai megterhelést követően, azonban ≥20%-os emelkedés a troponin szintekben a myocardiális nekrózis kimondására diagnosztikus 40. Tapasztalataink alapján a magas szenzitivitású troponin I (hsTnI) specificitása alacsonyabb, ezért hsTnT vizsgálatát javasoljuk.

EKG

Legalább 48 óránként EKG-t kell végezni a kórházban fekvő PIMS betegeknél, valamint az utánkövetés során a kontroll vizsgálatoknál. Vezetési rendellenességek fennállása esetén a betegeknél folyamatos telemetriás monitorozást kell alkalmazni a kórházi tartózkodás idejére, az utánkövetésre pedig megfontolandó a Holter monitor alkalmazása 2.

Echocardiographia

A diagnózis felállításakor és a klinikai nyomon követés során végzett echokardiogramoknak tartalmazniuk kell a kamrai/billentyű funkció, a pericardialis folyadékgyülem értékelését és a koszorúér méreteknek a testfelületre vonatkoztatott méréseit z‐pontszámok alkalmazásával 2.

A munkacsoportunk véleménye alapján legkésőbb 12-24 órán belül javasolt a balkamra funkció minimum tájékozódó vizsgálata klinikailag instabil betegben.

Teljeskörű kardiológiai szív uh vizsgálat javasolt klinikailag instabil betegben 48 órán belül. Kóros balkamra-funkció esetén ezt követően rendszeres kardiológiai kontrollok javasoltak a normalizálódásig.

Stabil vitális paraméterek esetén legkésőbb az első héten javasolt kardiológiai vizsgálat a koronaria-átmérők megítélése érdekében.

Az ACR ajánlása alapján az echocardiographiás vizsgálatokat meg kell ismételni legalább 7–14 naponként és a felvételt követő 4–6. héten 2, az angol ajánlás szerint klinikailag instabil betegben naponta javasolt ismételni 3.

Munkacsoportunk javaslata alapján a kóros balkamra-funkció esetén rendszeres, klinikai állapottól függő sűrűségű kardiológiai kontrollok javasoltak a funkció teljes normalizálódásig. Normális balkamra-funkció esetén a terápia megkezdése után az első, második és hatodik héten javasolt részletes echocardiographiás vizsgálat. A CAA kialakulásának kockázata nem függ össze a betegség súlyosságával, sem a klinikai prezentációval (vagyis nem csak a Kawasaki-szerű tünetcsoportra jellemző szövődmény, hanem a shock-típusú PIMS-re és a kevert fenotípusra is), ezért valamennyi beteg esetében javasolt az echocardiographiás utánkövetés 13.

Az ACR ajánlása alapján azon betegek esetében, akiknél betegségük akut fázisában szívműködési rendellenességek fordulnak elő, a PIMS diagnózis után egy évvel echokardiogram készítését kell mérlegelni. Bal kamrai (LV) diszfunkcióval és/vagy CAA-val rendelkező betegeknél gyakoribb echokardiogramra lesz szükség 1. Az angol ajánlás nem foglal állást a kardiológiai követésről a stabil PIMS esetén, illetve koronaria-érintettség esetén is kardiológiai konzílium kezébe helyezi a további teendőkről való döntést 3.

Munkacsoportunk javaslata, hogy a betegség akut fázisát követően a KD-ben javasolt kardiológiai utánkövetés az irányadó 41. Coronaria eltérés esetén a KD-nek megfelelő utánkövetési protokoll javasolt (szükség esetén kardio-CT, angiographia és/vagy stress-echo). Szerencsére PIMS-ben leírt koronaria eltérések többsége enyhe fokú dilatáció, a giant aneurysma irodalmi ritkaság (vélhetően részben köszönhetően a betegség adekvát kezelésének) 13,16,21,22,42,43.

Egyéb képalkotó vizsgálatok

A myocarditis képalkotó diagnosztikájának arany-standardja a szív MRI (CMR) 44,45. A szív mágneses rezonanciás (MR) vizsgálat a kamrai volumenek, morfológia és funkció megítélésére alkalmas módszer, mely speciális szekvenciák révén alkalmas a szöveti ödéma, illetve nekrózis/fibrózis kimutatására is 46. A gadolinium alapú kontrasztanyag alkalmazásával készült késői kontrasztanyag-halmozásos felvételek alapján elkülöníthető az ischaemiás és non-ischaemiás etiológiájú myocardialis károsodás. A CMR szenzitivitása magas „infarct-like”, alacsonyabb „cardiomyopathy-like” és egészen alacsony arrhythmia prezentáció esetén 47. A klinikailag javulást mutató beteg esetében az akut betegséget követő 3 hónappal végzett CMR felvételeken a kései halmozás (’late gadolinium enhancement’ – LGE) progressziója a kései cardiovascularis események rizikóját növeli 44. Korábban Grün és munkatársai biopsziával igazolt myocarditises betegek hosszútávú követése alapján a cardiovascularis mortalitás legjobb független rizikófaktorának a LGE-t találta 48. Gyermekkorban a CMR az akut fázisban alkalmazható szintén a myocarditis megerősítésére, az LGE a kimenetel tekintetében szignfikáns rizikófaktornak adódott 49.

Felnőtt COVID betegekben jelentkező myocarditis esetén van olyan közlemény, amelyben a betegek számottevő részében észleltek CMR-n kései LGE-t, a betegek 50%-ában pedig oedemat és cardiomegaliát is 50. Puntmann és munkatársai kardiális panasszal nem bíró, COVID betegségből nemrég felépült betegeket cMRI-vel vizsgálva közel 80%-ukban találtak zajló myocarditisre utaló eltéréseket 51. Azóta eredményeik interpretációját többen, köztük a Semmelweis Egyetem Városmajori Klinikájának munkacsoportja is megkérdőjelezték 52. Érdekes adat, hogy a patológiai vizsgálatok az esetek 1-7%-ában találtak akut myocarditist SARS-CoV-2 infekciót követő kórboncolás során. A közlemény szerzői azt a következtetést vonták le, hogy míg a SARS-CoV-2 fertőzésben a szívérintettség gyakorisága igen magas (47,8%), ennek kis része myocarditis 53.

Az ACR ajánlása alapján CMRvizsgálat indokolt lehet 2-6 hónappal a PIMS diagnózis után azoknál a betegeknél, akik jelentős mértékű, átmeneti vagy tartós LV diszfunkciót mutattak a betegség akut fázisában (LV ejekciós frakció <50%). A szív MRI-nek a szívizom jellemzésére kell összpontosítania, beleértve a funkcionális értékelést, T1/T2 súlyozott képalkotás, T1 mapping és extracelluláris térfogat (ECV) kvantifikációt, valamint késői gadolinium halmozást 2.

Az angol PIMS ajánlás érdekes módon nem nyilatkozik a CMR vizsgálatról, miközben sportorvosaik egy, az amerikainál liberálisabb ajánlást fogalmaztak meg a sportolók MRI vizsgálatával kapcsolatban 3,54.

Jelen kézirat publikálásának idejében nem ismert a PIMS hosszútávú kimenetele, de feltételezhető, hogy a betegek egy csoportjában fibrosis és hegesedés alakulhat ki 1. A kemény evidenciák és a gyermekadatok hiányában munkacsoportunk az alábbi javaslatot teszi: a kardiológiai konzílium a betegség akut szakában, a teljes klinikai kép (a balkamra-funkció zavar súlyossága, ritmuszavar jelenléte) alapján dönt, hogy a kezelést követően 3-6 hónappal a részletes cardiovascularis rizikószűrés részeként történjen-e CMR vizsgálat. A CMR vizsgálatot „mapping” technikával rendelkező berendezésen javasolt elvégezni. A „mapping” az eddigi ismereteink szerint érzékenyebben jelezhet diffúz eltéréseket és tovább javítja az MR hatékonyságát a hagyományos technikákkal összehasonlítva (ödéma-arány, relatív global enhancement) a Lake-Louise kritérium rendszerben.

Coronarographiát/angiographiát és/vagy szív CT-t 2 azon betegeknél kell elvégezni, akiknél olyan disztális CAA-k gyanúja merül fel, amelyek nem jól láthatók echokardiogramon. A coronaria aneuryzmát kísérő szűkületek szignifikanciájának meghatározása és nyomonkövetése céljából stressz echocardiographia javasolt, illetve stressz perfúziós szív MR is szóba jön.

Kutatási javaslat:

A PIMS akut fázisában a standard vizsgálóeljárásokon (EKG, szívenzimek, echocardiographia és szükség esetén Holter) túl a CMR vizsgálatot nem tartjuk indokoltnak. Ugyanakkor kutatási célból fontosnak tartjuk, hogy minél pontosabb képet kapjunk a betegség kórlefolyásáról és a kései cardiovascularis események rizikójának előrejelzése érdekében új prognosztikai markereket azonosítsunk. Másrészt feltételezhető, hogy a követés és sport támájában a jelenleg – az egyéb myocarditisek viselkedése alapján – hozott ajánlások túlzóak, ezért ezek felülvizsgálata szükséges majd az új adatok tükrében. Az akut szakaszban történő CMR-t munkacsoportunk kutatási témának javasolja.

Sport

Az akut posztvirális myocarditis az élsportolók esetében a hirtelen szívhalál egyik gyakori oka 55. A COVID betegség miatt hospitalizált felnőtt betegek 22%-ának esetében szignifikáns cardialis morbiditás alakul ki (ez az arány egyéb vírusfertőzések esetén 1%) 56. Azon felnőtt betegek esetében, akiket COVID miatt hospitalizáltak, de a szívenzimek és a képalkotó vizsgálatok normális eredményt adtak, a tünetek szanálódását követően 2 hét pihenés javasolnak a sportolás megkezdése előtt 56. COVID myocarditis után 3 és 6 hónappal részletes kardiológiai kivizsgálás javasolt 56. Kim és munkatársai csak súlyos COVID és klinikailag feltételezett myocarditis esetében javasolják a részletes cardiovascularis szűrést alkalmazni. Abban az esetben, ha a beteg enyhe tüneteket mutatott, vagy tünetmentes volt, akkor csak két hét pihenést javasolnak 55. Az Egyesült Királyságban megfogalmazott ajánlás ezzel szemben már enyhe tünetek esetén is részletes kivizsgálást javasol (EKG, terheléses EKG, echocardiographia és a necroenzimek vizsgálatával) 54. Nem egységes a CMR megítélése sem. Az amerikai álláspont szerint csak myocarditis klinikai tüneteinek észlelése esetén indokolt a CMR vizsgálat 55, az angol ajánlás ezzel szemben a tünetes COVID betegség esetén a kezdeti szűrés részeként javasolja a CMR-t (tünetmentes SARS-CoV2 fertőzés esetén csak akkor, ha az alapvizsgálatok lappangó szívérintettségre utalnak) 54.

Gyermekkorú, PIMS miatt kezelt, élsportoló gyermekek esetében az Amerikai Kardiológia Kollégium fentebb részletezett algoritmusát 56 javasolják követni 55.

Az Országos Sportegészségügyi Intézet ajánlása szerint a tünetmentes és enyhe tüneteket mutató SARS-CoV-2 fertőzött gyerekek esetében 2 hét pihenő, elhúzódóan tünetes (definíció szerint 10 napnál hosszabban tünetes) esetben az egyéni egészségi állapottól függően 2-4 hét pihenő idő szükséges. Tünetmentes és enyhe tünetes esetben a sportorvosi engedély az első pozitív PCR eredményt vagy az első tünetes napot követően leghamarabb 3 héttel adható meg, míg elhúzódóan tünetes esetben az egyéni egészségi állapot függvényében ugyanez 4-6 hét. Gyermekek esetében a nyugalmi EKG mellett a troponin szint ellenőrzése elegendő. Gyermekkardiológiai kivizsgálás csak kóros eltérés (echocardiographia és CMR) vagy elhúzódó panaszok esetén (12-16 év között: echocardiographia, 16 év felett CMR is) szükséges. 12 év alatt elhúzódó tünetek esetén is elég a standard kivizsgálás (4 hét pihenő után EKG és troponin), kardiológia konzílium nem szükséges, csak kóros eltérés esetén.

PIMS esetében a myocardium érintettsége a heveny szakban nagyon gyakori, a betegség kései szövődményei pedig egyelőre nem ismertek, ezért munkacsoportunk ajánlása, hogy minden PIMS betegség miatt hospitalizált gyermek esetében 3-6 hónappal később történjen részletes szűrővizsgálat a cardiovascularis események rizikójának csökkentése érdekében. Ennek a szűrővizsgálatnak része kell legyen az EKG (szükség esetén terheléses EKG) és az enzimvizsgálatok. CMR javasolt, ha a kontroll vizsgálat során kóros eltérést észlelünk, illetve – a korábbiaknak megfelelően – ha a betegség indulásánál a balkamra-funkció zavarát vagy ritmuszavart detektáltunk. Ezen ajánlás alól kivételt képeznek az 5 év alatti, klasszikus KD tünetei miatt kezelt gyermekek, őket a korábban leírtaknak megfelelően a Kawasaki protokollnak megfelelően kell követni.

Terápia

Immunmoduláló kezelés PIMS-ben:

A klinikailag stabil betegek esetében az immunmoduláló kezelés megindítása előtt diagnosztikai értékelést kell végezni, beleértve az egyéb lehetséges fertőző és nem fertőző okokat 2.

Az életveszélyes tünetekkel járó PIMS esetében ne késlekedjünk, az immunmoduláló kezelést akár a teljes diagnosztikai értékelés befejezése előtt el kell kezdeni 2.

A PIMS-ben jártas szakemberek által végzett értékelését követően, egyes, csupán enyhe tüneteket mutató betegeknél elegendő lehet a szoros monitorozás immunmoduláló kezelés nélkül 1,2. Ennek feltétele a jó általános állapot, a gyulladásos értékeken kívül nincs szignifikáns laboreltérés és nincs szervi diszfunkció jele.

Az immunmoduláló terápiák alkalmazása során az ACR step-up terápiás ajánlást fogalmazott meg (3. ábra). Az intravénás immunglobulint (IVIG)-t mint első vonalbeli terápiát jelölték meg. A glükokortikoidokat kiegészítő kezelésként javasolják alkalmazni a súlyos betegségben szenvedőknél vagy intenzifikált terápia részeként a refrakter betegségben szenvedő betegeknél (3. ábra) 1,2.

A nemzetközi ajánlások publikálását követően jelent meg az a – igaz, megfigyeléses vizsgálat adataira támaszkodó – közlemény, amely szerint a glükokortikoid és IVIG kombinációs kezelést kapó betegek csoportjában kevesebb volt a terápiás kudarc, mint az IVIG-et monoterápiában kapó betegek csoportjában 57.

IVIG

A nagydózisú IVIG kezelés a Kawasaki betegségben elsőként választandó immunmoduláns terápia 41.

Felnőtt betegek esetében a vírus-pozitív myocarditisben is hatékonynak és biztonságosnak találták az IVIG kezelést 58. Vírus negatív, vagyis autoimmun myocarditisben a különböző immunszuppresszív kezelések mellett az IVIG szintén a terápia része 59–61. Esetszériákban számoltak be SARS-CoV-2 asszociált myocarditises betegek IVIG kezeléséről. Gyermekkori lymphocytás myositisben régóta alkalmazott terápia az IVIG 62. Egy szisztematikus irodalom áttekintés alapján a COVID-hoz csatlakozó myocarditisben felnőttkorban a glükokortikoidok mellett szintén gyakran alkalmazott kezelés az IVIG 50.

IVIG-t olyan PIMS betegeknek kell adni, akik kórházi kezelésben részesülnek és/vagy megfelelnek a KD kritériumainak. Nagy dózisú IVIG-et (2 g/kg, az ideális testtömeg alapján) kell alkalmazni az PIMS kezelésére 2.

A szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében szoros monitorozás javasolt és diuretikumok adására lehet szükség az IVIG terápia mellett. Súlyos balkamra funkció-zavar jelei esetén az IVIG osztott adagokban (napi 1 g/kg 2 napon át) is adható 1,2.

Munkacsoportunk megjegyzése: KD-ben rosszabb kimenetelt eredményezett az osztott IVIG alkalmazása, ezért lehetőség szerint egy dózisban javasolt alkalmazni 41.

Glükokortikoidok

Súlyos Kawasaki betegségben a glükokortikoid kezelést sikerrel alkalmazták IVIG mellett 63,64. Az olasz PIMS kohorszban az IVIG rezisztens esetek magas arányáról számoltak be 18, ezért érdemes megfontolni, hogy a szteroidokat első vonalban alkalmazzuk 1.

Posztvirális myocarditisben kemény evidenciák állnak rendelkezésre, randomizált tanulmány igazolta ugyanis a szteroid alapú immunszuppresszív kezelés hatékonyságát 65.

Felnőttkorú betegekben a COVID-hoz csatlakozó myocarditisben az esetek 70%-ában alkalmaztak glükokortikoid kezelést 50.

PIMS esetében a glükokortikoid kezelés megítélésére esetszériák állnak rendelkezésre 12,13,20–22,43.

Az ACR ajánlás alapján a PIMS kezelésére az IVIG-gel együtt alacsony-mérsékelt dózisú glükokortikoidokat (1-2 mg/kg/nap) kell adni kiegészítő terápiaként shock esetén és/vagy szervi károsodást fenyegető betegségben 1,2, a terápia hosszát 2-3 hétben határozták meg (experts’ opinion) 1.

Az angol ajánlás előnyben részesíti a következőben tárgyalandó pulzus glükokortikoid terápiát és a kiegészítő első vonalbeli kezelésként javasolja a fentieken túl a 12 hónaposnál fiatalabb betegek és a coronaria-eltérést mutató betegek esetében 3.

Pulzus glükokortikoid

Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak IVIG-re és alacsony-mérsékelt dózisú glükokortikoidokra, nagy dózisú, intravénás pulzus glükokortikoid (10-30 mg/kg/nap) terápia alkalmazását kell megfontolni, különösen, ha a betegnél magas dózisú vagy többszörös inotróp és/vagy vazopresszor kezelés szükséges 1,2.

Refrakter betegség kezelése

Refrakternek tekintjük a betegséget, ha a gyermek az IVIG kezelést követően 24 órával még lázas 3.

A refrakter PIMS-ben szenvedő betegeknél az egyszeri IVIG dózis ellenére aktív betegség esetén a második IVIG adag az ACR szerint nem ajánlott, tekintettel az IVIG nagy dózisaival járó volumen túlterhelés és hemolitikus anaemia kockázatára 1,2.

Az angol ajánlás ezzel szemben elfogadhatónak tartja a második IVIG kezelést, mint terápiás alternatívát refrakter PIMS kezelésében 3.

Az alacsony-mérsékelt dózisú glükokortikoidok (1-2 mg/kg/nap) megfontolhatók azon az PIMS enyhébb formáiban szenvedő betegeknél, akik tartósan lázasak és tüneteket mutatnak az IVIG egyszeri dózisa ellenére 1,2.

Az NLPR3 inflammaszóma aktivációja és a következményes IL-1β túltermelés a virális és az autoimmun myocarditis patomechanizmusának is az egyik központi szereplője. 66,67. Az ARAMIS és a RHAPSODY vizsgálatban tanulmányozzák az IL-1 blokkolók hatékonyságát myocarditisben és recidív pericarditisben 68,69.

A gyermekreumatológiában számos indikációban alkalmazzuk az anakinrát, amely egy IL-1 receptor antagonista biológikum. Az anakinrát sikerrel alkalmazták refrakter KD-ben 70–72. Esetszériákban beszámoltak sikeres anakinra kezelésről PIMS-ben is 12,13,22.

Az anakinra (> 4 mg/kg/nap IV vagy SC) alkalmazása javasolt 1–3:

  • súlyos PIMS eseteiben (definiciót lásd a következő fejezetben),
  • az IVIG-re és glükokortikoidokra refrakter PIMS esetében
  • a makrofág-aktivációs szindróma (MAS) tüneteit mutató betegek esetében.
  • azon betegek kezelésében, akik esetében a glükokortikoidok hosszú távú alkalmazása ellenjavallt.

Az immunmoduláló kezelésre adott terápiás választ és a kezelés fokozatos elhagyását sorozatos laboratóriumi vizsgálatok segítségével és kardiológiai ellenőrzéssel kell irányítani. Standard terápiára refrakter betegség esetén általában 2-3 hetes kezelési időszakra van szükség, az alkalmazott immunmoduláló terápiá(ka)t fokozatosan építsük le.

Munkacsoportunk terápiás ajánlása:

A terápiás algoritmust a 6. táblázatban foglaltuk össze.

Valamennyi kórházi kezelést igénylő beteget IVIG-al kezelünk, 2g/kg dózisban, lehetőség szerint egyszeri infúzióban alkalmazva (12 óra).

Egyéb vasculitisekben a glükokortikoidokat rutinszerűen alkalmazzuk, jótékony hatása a PIMS esetében is egyértelmű. A KD-ben bizonyított tény, hogy a glükokortikoidok kiegészítő alkalmazása csökkenti CAA rizikóját, a lázas napok számát és gyorsítja a gyulladásos laborparaméterek normalizálódását (gyorsabban elérjük a remissziót), a kórházi kezelés idejét és csökkenti a terápiás költségeket 64. Egy francia munkacsoport közleménye szerint az IVIG – glükokortikoid kezelést kapó PIMS beteg esetében is a kimenetel jobb volt 57. Mindezen megfontolások alapján nem tartjuk logikusnak, hogy PIMS esetében a glükokortikoidokat csak a nagyon súlyos és a refrakter esetekre tartsuk fent. A PIMS betegek a munkacsoport Klinikáin IVIG előtt és után pulzus methylprednisolon (IVMP) kezelésben (30 mg/kg/die, összesen 3 napon keresztül) vagy nagydózisú glükokortikoid terápiában (1-2 mg/kg/die) részesülnek.

Amennyiben a beteg 3 napi IVMP kezelés és IVIG után is lázas, akkor

  • ha klinikailag instabil, vagy romlik az állapota akkor abban az esetben anakinrát alkalmazunk (klinikai állapottól függően monoterápiában vagy glükokortikoiddal kiegészítve).
  • ha stabil és enyhe tünetei vannak a láz mellett, akkor az anakinra alternatívája rezisztens esetekben az alacsony-közepes dózisú napi-, vagy másnaponkénti glükokortikoid kezelés.

Súlyos betegség aktivitás meghatározása 3:

  • 40 mg/kg-ot meghaladó folyadék bólus igény
  • 92% alatti saturáció
  • macrophag aktivációra jellemző laboreltérések

Súlyos betegség aktivitás, életveszélyes állapot esetén indokoltnak tartjuk az első vonalbeli biológiai terápiát. Ki kell emeljük, hogy a célzott terápiák alkalmazásának indikációját képezi a gépi lélegeztetés, de a cél pont az invazív terápiák elkerülése. A kezelés intenzifikációjának szükségessége nem köthető konkrét értékekhez – szorosan monitorozzuk a beteg klinikai állapotát, a laboratóriumi értékeket és „időben” avatkozzunk közbe.

Elsősorban az anakinra alkalmazását javasoljuk, de a klinikai kép függvényében – elsősorban standard kezelésre rezisztens betegség esetén – szóba jön infliximab vagy tocilizumab alkalmazása is. A biológiai terápia indikációja reumatológiai kompetencia.

Thrombocyta-aggregáció gátlás, antikoagulálás

Felnőtt COVID betegekben a szisztémás immunreakció részeként emelkedett D-dimer szintet és a vénás thromboemboliás események gyakoribb előfordulását írták le 73,74. Boncolások során a mélyvénás trombózisok mellett a tüdő macro- és microvascularis trombózisát észlelték 75. Egy nagy retrospektív tanulmányban pedig az antikoagulált betegek jobb túlélését találták 76.

A felnőttekkel összehasonlítva a gyermekkori COVID betegségben a trombózis nagyon ritka még a súlyos esetekben is 77,78. Azt lehet mondani, hogy a trombózis előfordulási gyakorisága a COVID miatt hospitalizált betegek esetében azonos az egyéb okból felvett betegekben leírttal (1/300 vs 1/200) 79–81. Ugyanakkor PIMS-ben komolyabban számolnunk kell a trombózis kockázatával: 13 év felett a betegek 7%-ában (3/45), alatta pedig 1,3%-ban (1/75) fordult elő 17. Érdemes megjegyezni, hogy a trombózis súlyos myocarditisben észlelt prevalenciája 6% 82.

Az ACR ajánlása szerint a PIMS-ben szenvedő betegeknél alacsony dózisú aszpirint (3-5 mg/kg/nap; max. 100 mg/nap) kell alkalmazni, és folytatni kell a kezelést a vérlemezkeszám normalizálódásáig és a koszorúerek igazoltan normális állapotáig a diagnózist követő ≥4 héttel. Az aszpirinnel történő kezelést kerülni kell olyan betegeknél, akiknek aktív vérzése van, akiknél jelentős vérzési kockázat áll fenn és/vagy vérlemezkeszámuk ≤ 80 000/μL.

A CAA-ban szenvedő és 2,5-10,0 maximális z-ponttal rendelkező PIMS betegeket alacsony dózisú aszpirinnel kell kezelni. A ≥10,0 z-pontszámú betegeket alacsony dózisú aszpirinnel és enoxoparinnal (Xa faktor szint: 0,5-1,0) vagy warfarinnal végzett terápiás antikoagulációval kell kezelni. A PIMS-ben és dokumentált trombózisban egyaránt szenvedő betegeknél vagy akiknél az ejekciós frakció (EF) <35% enoxaparinnal végzett terápiás antikoagulációt kell kapjanak legalább a kórházi elbocsátás utáni 2 hétig. Az ambuláns terápiás enoxaparin hosszabb ideig történő adagolásának indikációi a következők:

  • CAA > 10,0-es z-pontszámmal (határozatlan idejű kezelés),
  • dokumentált trombózis (≥ 3 hónapig tartó kezelés a trombus megszűnéséig), vagy fennálló mérsékelt, vagy súlyos LV diszfunkció.

Azoknál a PIMS betegeknél, akik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak, az anti-trombocyta és antikoaguláció terápiás megközelítését a beteg trombózis-kockázatához kell igazítani 1,2.

Munkacsoportunk az amerikaival szemben nem javasolja a warfarin alkalmazását. Legalább 5-7 napig tart felépíteni és addig is LMWH-t kell adni. Szintet kell a felépítés közben ellenőrizni és tudjuk, egyéb gyógyszerek, étkezés is befolyásolják az INR értéket. Rövid távú antikoagulálás esetén (mint PIMS-ben) sokkal biztonságosabbnak tartjuk az LMWH adását.

A gyermekgyógyászati Haemostasis és Thombrosis Társáság jelentős trombózis kockázatot lát a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó D-dimer értékben, ezért egy jóval aktívabb ajánlást fogalmaztak meg: a jelentősen emelkedett D-dimer érték, illetve egy vagy több rizikófaktor jelenléte esetén is antikoagulációt javasolnak 83 (4. ábra). A trombózis profilaxis alkalmazásának mérlegelése a 7. számú táblázat alapján történik.

Meg kell ugyanakkor jegyezni, hogy a gyermekkorban a D-dimer gyulladásos betegségekben erősebb kapcsolatot mutat az immunválasz intenzitásával, mint a trombózis rizikójával 81. Sokan egy meglehetősen megbízhatatlan biomarkernek tartják a thromboemboliás betegségek diagnózisában és rizikóbecslésében ezért nem javasolják, hogy az antikoagulációs profilaxis szükségességét ezen paraméter alapján döntsük el 81,84,85.

A profilaxist minden esetben rizikó adaptáltan javasolt alkalmazni.

A gyermek egyéni és családi anamnézisének ismerete segíti a rizikóbecslést. A családi anamnézisből kiemelendő az egyeneságú rokonok között ismert thrombophilia, fiatalkori tromboembóliás esemény, habituális vetélés. A gyermek anamnézisében fontos a korábbi tromboembóliás esemény, esetleges ismert trombophilia (protein C, protein S, anti-thrombin III deficiencia, Faktor V Leiden mutáció, faktor II G20210A, anti-foszfolipid ellenanyagok jelenléte), valamint az esetleges társbetegségek és azok kezelése. Rizikót jelentenek a következő társbetegségek, állapotok: obesitas, malignitás és annak kezelése, exacerbált cisztás fibrózis, IBD, JIA, SLE, congenitális szívbetegség, centrális vénás kanül viselése, immobilizáció, hormonkezelés (fogamzásgátló szedése), dohányzás, szepszis, nephrosis syndroma, perioperativ időszak, gépi lélegeztetés. A rizikóbecslésnél figyelembe kell venni a gyermek életkorát is. A serdülőkor után a gyermekek trombózis rizikója a felnőttekével megegyezik.

Munkacsoportunk javaslata szerint a trombózis profilaxisról a családi és egyéni anamnézis, a beteg klinikai állapota és a veleszületett/szerzett rizikófaktorok értékelése alapján döntsünk. Súlyos és közepesen súlyos PIMS esetében, ha a normál érték felső határának ötszörösét meghaladja a D-dimer érték, akkor rizikófaktortól függetlenül indokoltnak tartjuk az antikoagulálást. Egyéb esetben egy vagy több rizikófaktor csatlakozása esetén javasolt az LMWH profilaxis. Az aszpirin kezelés során az ACR ajánlást javasoljuk követni.

A trombózis profilaxis megkezdése előtt figyelembe kell venni a gyermek esetleges vérzés kockázatát is: pl. alacsony trombocita szám, aktuálisan beültetett centrális vénás kanül, egyéb ismert vérzékenység. A terápiás döntést befolyásolja a gyermek vesefunkciója is. Beszűkült vesefunkció esetén LMWH helyett standard heparin (frakcionálatlan) alkalmazása javasolt intravénásan (anti-Xa aktivitás céltartománya 0,1-0,35 U/ml).

Az antikoaguláns kezelés mellett javasolt mechanikus trombózis profilaxis (kompressziós harisnya) alkalmazása is.

Antivirális és antibakteriális kezelés

A PCR vizsgálattal vagy antigén teszttel SARS-CoV-2 pozitivitást mutató PIMS-ben szenvedő gyermekekben megfontolandó az antivirális kezelés, az elsőként választandó antivirális szer a remdesivir. Minden betegben parenterális antibiotikum kezelés indítása javasolt, ezt a klinikai kép, illetve a tenyésztési eredmények alapján kell megválasztani, illetve leállítani. Azoknak a gyermekeknek, akik teljesítik a toxicus shock syndroma kritériumait a széles-spektrumú antibiotikum mellett clindamycint is kell adni. A kezdeti mikrobiológiai vizsgálatok eredményeinek elkészültét nem szükséges megvárni a nagy dózisú szteroid kezelés, illetve az IVIG terápia elindítása előtt 3.

Munkacsoportunk véleménye szerint antivirális kezelésre csak kivételesen ritkán van szükség. Az akut COVID betegség is járhat hyperinflammatioval, ami a PIMS klinikai képére is emlékeztethet. Ezeket nem tartjuk valódi overlap szindrómának.

Hazaengedés feltételei:

A jó általános állapotú, legalább 24 órája láztalan, stabil kardiális funkcióval rendelkező beteg bocsátható otthonába. A PIMS-es beteg követése javasolt a hazabocsátás után 1-2 héttel, majd 6 hét múlva, az ellenőrzés alkalmával szív ultrahang vizsgálatnak is történnie kell. Azokban a betegekben, akik esetében koronária-érintettség is fennáll, illetve valamilyen szerv működésének támogatását igényelték, multidiszciplináris követés szükséges, amelyben gyermekkardiológusnak és gyermekreumatológusnak is részt kell vennie 3.

PIMS GYANÚS SOKKOS GYERMEK ELSŐ ELLÁTÁSA

PIMS alapos gyanúja és sokkállapot egyidejű fennállása esetén eddigi tapasztalataink alapján a következő megállapítások tehetők (a fentieken túl):

A PIMS gyanújával érkező rossz állapotú gyermekeknél leggyakrabban disztributív jellegű shockformát találunk. A PIMS klasszikus tünetei mellett fokozott légzési munkát, kifejezett tachycardiát, (sokszor súlyos) hypotensiót, ödémahajlamot, oliguriát látunk. A klinikai kép leginkább a klasszikus toxikus sokk szindrómára emlékeztet.

A gyermekek a fenti protokoll szerinti folyadékpótlásra nem reagálnak megfelelően, így legtöbbször korán noredrenalin adása válik szükségessé.

A noradrenalin induló dózisa 0,05ug/kg/perc legyen, bár ezt a normotenzió eléréséig gyakran emelnünk kell majd.

A vazodilatáció és a (sokszor jelentősen) csökkent szisztémás vaszkuláris rezisztencia (SVR) miatt a szív pumpafunkciójának korrekt megítélése nehéz. A szívelégtelenség tünetei sokszor csak a már „helyreállított” értónus mellett lesznek nyilvánvalók. Mindezek miatt elengedhetetlenül szükséges a gyermek állapotának folyamatos újraértékelése. Normalizált SVR mellett fellépő szívelégtelenségre jellemző tünetek (romló légzési munka, fokozódó tachycardia, tágult nyaki vénák, hepatomegalia) esetén pozitív inotróp szer (dobutamin 5ug/kg/perc) indítása szükséges.

A primeren cardiogén shockra utaló klinikai kép ritka, de az esetek nagy részében találunk balkamra funkciózavart is. Ilyen esetben folyadék adása helyett dobutamin (5ug/kg/perc) adását válasszuk diuretikum (furosemid 1mg/kg) adása mellett a normovolaemia elérésig.

Már az iniciális állapotfelmérés megkezdése mellett keressük a cardiális érintettség nyomait. Készüljön 12 elvezetéses EKG (elsősorban ritmuszavar kizárása érdekében. Amennyiben a személyi és tárgyi feltételek adottak, korán végezzünk ágy melletti UH vizsgálatot legalább a pericardiális folyadék mennyiségének és a globális balkamra funkciónak megítélése céljából.

Amennyiben a PIMS diagnózisa megszületett vagy a gyanú megalapozott, az IVIG/szteroid terápia már a shocktalanítás fázisában elkezdendő. Tapasztalatunk szerint a korán alkalmazott kezelés gyorsabb állapotstabilizálódást eredményez.

Amennyiben szeptikus/toxikus sokk lehetősége biztonsággal nem zárható ki, indítsunk antibiotikum terápiát (ceftriaxon+/-clindamycin) a definitív diagnózis megszületéséig.

Állapotstabilizálást követően minden shockos gyermeket juttassunk komplex intenzív terápiás és kardiológiai háttérrel rendelkező centrumba.

Sokk gyermekkorban

A sokk felismerésére vonatkozó általános megfontolások

Kiváltó októl függetlenül sokknak nevezünk minden olyan akutan fellépő, komplex keringészavart, melynek következtében rossz szöveti perfúzió alakul ki, és a szervezet a szövetek oxigén és metabolikus igényét nem tudja kielégíteni.

  • Kezdeti stádiumban a létfontosságú szervek perfúziójának fenntartása érdekében a szervezet kompenzáló mechanizmusai aktiválódnak, keringéscentralizáció és tachycardia alakul ki (kompenzált sokk).
  • Amennyiben a folyamat nem áll le és a kompenzáló lehetőségek kimerülnek, a létfontosságú szervek működészavara lép fel (dekompenzált sokk).
  • Beavatkozás nélkül ez öngerjesztő folyamatok révén a különböző szervek visszafordíthatatlan károsodásához, sokszervi elégtelenséghez, végül halálhoz vezet (irreverzíbilis sokk).

A sokk típusai:

  • Hypovolaemiás sokk: ekkor a keringészavar hátterében folyadékvesztés és következményes preload-csökkenés vezet keringészavarhoz a primer folyadékvesztés történhet az intravascularis térből (pl. vérzés, capillary leak) vagy az extravascularis térből is (pl. súlyos hasmenés, égés, ozmotikus diurézis stb.).
  • Disztributív sokk: a keringészavar kiváltó oka a nagymértékű vazodilatáció, a vascularis rezisztencia lecsökkenése, mely ún. „funkcionális hypovolaemiához” vezet. Ide tartozó sokkformák: szeptikus sokk, toxikus sokk, anafilaxiás sokk, neurogén sokk.
  • Kardiogén sokk: a keringészavart a szív pumpafunkciójának elégtelen működése váltja ki. Különböző vitiumok mellett malignus ritmuszavar, cardiomypathia, carditis, elhúzódó hypoxia vagy akár szepszisben fellépő myocardium depresszió is okozhatja-
  • Obstruktív sokk: a keringészavart a nagyerek részleges vagy teljes obstrukciója váltja ki. Tenziós PTX, pericardialis tamponád, masszív tüdőembólia okozhatja, de ilyen tüneteket okoz a ductusdependens vitiummal született újszülöttekben a Botallo- vezeték elzáródása is.

A strukturált, ABCD elvet használó állapotfelmérés során a sokk diagnózisa már a betegellátás első perceiben meg kell szülessen. A sokk kezdeti, jellegzetes tünetei, melyek a formától függetlenül megegyeznek:

  • Tachycardia: minden sokkállapot legjellemzőbb tünete, az induló sokkot korán jelzi. Megítélését nehezíti, hogy csecsemőkben és gyermekekben számos sokkal gyakoribb ok (fájdalom, félelem, sírás, láz) is tachycardiát okoz;
  • Tachypnoe különböző mértékű nehezített légzéssel, fokozott légzési munkával.
  • Rossz perifériás perfúzió:
    • a keringéscentralizáció következtében a bőr vérellátása romlik, legtöbbször hűvös, nyirkos tapintatúvá, sápadttá, márványozottá válik (hideg sokk). Ilyenkor a perifériás pulzusok alig vagy egyáltalán nem tapinthatók;
    • a disztributív sokkformákban gyakran fellépő vazodilatáció, vasoplegia következtében vértelt, meleg tapintatú perifériák is megjelenhetnek (meleg sokk). Ilyenkor a kapilláris-telődési idő 1 másodperc alatti, a perifériás pulzusok peckelők, jól tapinthatók;
  • Rossz végszerv-perfúzió jelei: a korai jelek közül kezdetben leginkább a tudatállapot-változás (kezdetben inkább nyugtalanság, agitáltság, később apátia, szomnolencia) és az oligura jellemző.
  • Hypotensio: Leginkább disztributív sokkformákban és nagyobb gyermekeknél jelenik meg korán. Csecsemő- és kisdedkorban igen késői jele a sokknak. Hiánya nem zárja ki, jelenléte viszont megerősíti a sokk diagnózisát. A hypotensio minden esetben a kompenzáló mechanizmusok kimerülését jelzi, ettől kezdve nagyon rapid keringés-összeomlásra és gyorsan progrediáló, sokszervi elégtelenségre kell számítani. Hypotensióként kell értékelni, ha a szisztolés vérnyomás:
    • érett újszülöttben 60 Hgmm alatti,
    • 1 éves kor alatt 70 Hgmm alatti,
    • 1 és 10 éves kor között alacsonyabb, mint 70 Hgmm + (2 x életkor),
    • 10 év felett 90 Hgmm alatti.

A sokk kezelésére vonatkozó általános megfontolások

A sokkállapot azonnali, agresszív beavatkozást igényel, az aspecifikus ellátást még a pontos etiológia tisztázása előtt meg kell kezdeni. Mivel a sokkállapotok különböző etiológiájúak, különböző súlyosságúak és dinamikájúak lehetnek, ezért az alkalmazandó folyadékbevitel mennyiségét és az esetlegesen szükséges gyógyszerek dózisát egyedileg kell meghatározni. A dózisokat úgy kell megválasztani, hogy a lehető legrövidebb időn belül elérjük a következő terápiás végpontokat:

  • a vérnyomás haladja meg az életkori normál érték alsó határát,
    • jól tapintható, a centrális pulzussal egyenlő perifériás pulzus alakuljon ki,
    • a bőrperfúzió javulásával a kapilláris-újratelődési idő legyen 2 másodperc alatt,
    • javuljon a tudatállapot (ha a beteg nem szedált),
    • a diurézis haladja meg az 1 ml/kg/óra értéket.

A sokk ellátásának alapelvei és kardinális pontjai:

  • A sokkállapotért felelős tényezőket, amennyiben az lehetséges, haladéktalanul szüntessük meg (pl. vérzéscsillapítás, cardioversio, tenziós PTX detenzionálása, pericardiális tamponád esetén pericardiocentesis)
  • Az ellátás első 15 percében végezzük el az alábbiakat:
    • folyamatosan monitorizáljuk a beteget (minimum: vérnyomás, O2 szaturáció, EKG, légzésszám),
    • biztosítsuk a beteg megfelelő oxigenizációját a lehető leggyorsabban és a legkevésbé invazív módon. Alkalmazzunk rezervoiros, nem visszalégző O2 maszkot nagy áramlással. Az oxigén adásának indikációja a légzési munka csökkentése legyen, így akkor is alkalmazzuk, ha a beteg szaturációja normális.
    • biztosítunk vénás/intraosszeális utat (ideálisan legalább kettőt)
    • mérjünk vércukrot, ismerjük fel és kezeljük a hypoglycaemiát,
    • kezdjünk intravénás folyadékpótlást, használjunk krisztalloid oldatot:
      • amennyiben a beteg hypotensiv (dekompenzált sokk), és tünetei nem utalnak kardiogén sokkra: 5 perc 10-20 ml/kg bólus,
      • kompenzált sokk esetén adjunk 5–20 perc alatt 10-(20) ml/kg bólust, ha kardiogén sokk nem valószínű,
        • a folyadékbevitelt szakítsuk meg/mérsékeljük, ha közben szívelégtelenség tüneteit tapasztaljuk (romló légzési munka, fokozódó tachycardia, tág nyaki vénák, stb),
      • egyértelmű kardiogén sokk esetén ne adjunk 5–(10) ml/kg-nál nagyobb mennyiséget,
    • anafilaxia esetén adjunk intramuscularisan adrenalint,
    • ha lehetőségünk van rá, indítsuk el szükséges laborvizsgálatokat (vérgáz, vérkép, elektrolitok, vércsoport stb.).
  • Az iniciális terápiát követően értékeljük újra a beteg állapotát a fenti terápiás végpontokat figyelembe véve.
  • Folytassuk az ellátást a következők szerint:
    • Szeptikus (toxikus) sokk lehetősége esetén haladéktalanul (lehetőség szerint hemokultúra levételét követően) adjunk intravénásan antibiotikumot;
    • Kivérzett sérültnél a további agresszív folyadékpótlás nem ajánlott, a beteget mihamarabb olyan ellátóhelyre kell juttatni, ahol a szükséges műtéti beavatkozások és a transzfúzió adásának lehetősége adott;
    • Ha diabeteses ketoacidózis vagy kardiogén sokk nem áll fent, de a beteg még sokkos, adjunk további 10-20 ml/kg krisztalloid bólust 10-15 perc alatt. Ezt mindaddig ismételhetjük, amíg a beteg vitális paraméterei fenti terápiás végpontok felé haladnak. Ha a folyadék adására a beteg nem javul, akkor annak adását szüneteltessük/mérsékeljük és lépjünk a következő szintre. Minden folyadékbólus előtt és után keressük az esetleges túltöltés jeleit (tüdőödéma, hepatomegalia, galopp ritmus stb.);
    • Kardiogén sokkos betegnél és azokban az esetekben, ahol a folyadékterápiával a terápiás célértékeket elérni nem sikerült, inotrop/vazopresszor-kezelésre van szükség. A vazoaktív szer megválasztásának alapelvei:
      • adrenalint elsősorban anafilaxiás sokkban és[SzÁ1]  fentiekre nem megfelelően reagáló vazokonstrikciós (hideg) sokkban válasszunk;
      • noradrenalin legyen a választásunk vazodilatációs (meleg) sokkban;
      • a dobutamin elsősorban a szív kontraktilitását javítja. Használata normotenzió és rossz balkamra-funkcióra utaló jelek mellett javasolt;
      • kardiogén sokkban a pozitív inotróp, de az afterloadot csökkentő hatású milrinon adása is szóba jön.
  • További terápiás lehetőségek:
    • katecholaminra is rezisztens szeptikus sokkban adjunk szteroidot;
    • jelentős anaemia, súlyos kivérzés esetén mihamarabbi vörösvértest-transzfúzióra van szükség.
  • Ne feledjük a következőket:
    • Gyakran, akár néhány percenként értékeljük újra a beteg állapotát a terápiás végpontok figyelembevételével.
    • A különböző sokkformák egymással keveredhetnek is, pl. szeptikus (toxikus) sokk dekompenzált stádiumában fellépő súlyos myocardium-diszfunkció kardiogén sokk klinikai képében jelentkezhet.
    • A vizeletmennyiség mérése az első ellátás során sokszor problémás. De az óradiurézis meghatározása a legjobb és legegyszerűbb módja a haemodinamika monitorizálásának
    • Súlyosan anaemiás gyermekeknél az agresszív folyadékpótlás veszélyeket rejt. Ilyenkor óvatosabb krisztalloid-pótlás mellett mihamarabbi transzfúzió szükséges.
    • Amennyiben az instabil keringésű betegnél szedálásra, fájdalomcsillapításra van szükség, használjunk ketamint.
  • Minden sokkos beteget az állapotstabilizálást követően gyermekintenzív osztályon kell elhelyezni.

Irodalomjegyzék:

1. Henderson, L. A. et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS–CoV‐2 and Hyperinflammation in Pediatric COVID‐19: Version 1. Arthritis Rheumatol 72, 1791–1805 (2020).

2. Henderson, L. A. et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS‐C) Associated with SARS‐CoV‐2 and Hyperinflammation in COVID‐19. Version 2. Arthritis Rheumatol (2020) doi:10.1002/art.41616.

3. Harwood, R. et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc Heal (2020) doi:10.1016/s2352-4642(20)30304-7.

4. Nijman, R. G. et al. Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Statement by the Pediatric Section of the European Society for Emergency Medicine and European Academy of Pediatrics. Frontiers Pediatrics 8, 490 (2020).

5. Kanegaye, J. T. et al. Recognition of a Kawasaki Disease Shock Syndrome. Pediatrics 123, e783–e789 (2009).

6. Dominguez, S. R. et al. Kawasaki Disease in a Pediatric Intensive Care Unit: A Case-Control Study. Pediatrics 122, e786–e790 (2008).

7. Ahmed, M. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. Eclinicalmedicine 26, 100527 (2020).

8. Inciardi, R. M. et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Jama Cardiol 5, 819–824 (2020).

9. Long, B., Brady, W. J., Koyfman, A. & Gottlieb, M. Cardiovascular complications in COVID-19. Am J Emerg Medicine 38, 1504–1507 (2020).

10. Madjid, M., Safavi-Naeini, P., Solomon, S. D. & Vardeny, O. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System. Jama Cardiol 5, 831–840 (2020).

11. Shi, S. et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. Jama Cardiol 5, 802–810 (2020).

12. Belhadjer, Z. et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic. Circulation 142, 429–436 (2020).

13. Whittaker, E. et al. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. Jama 324, 259–269 (2020).

14. Godfred-Cato, S. et al. COVID-19–Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children — United States, March–July 2020. Morbidity Mortal Wkly Rep 69, 1074–1080 (2020).

15. Hoang, A. et al. COVID-19 in 7780 pediatric patients: A systematic review. Eclinicalmedicine 24, 100433 (2020).

16. Toubiana, J. et al. Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. Bmj 369, m2094 (2020).

17. Feldstein, L. R. et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. New Engl J Med 383, 334–346 (2020).

18. Verdoni, L. et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. The Lancet 395, 1771–1778 (2020).

19. Gruber, C. N. et al. Mapping Systemic Inflammation and Antibody Responses in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Cell 183, 982-995.e14 (2020).

20. Swann, O. V. et al. Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. Bmj 370, m3249 (2020).

21. Ramcharan, T. et al. Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): Cardiac Features, Management and Short-Term Outcomes at a UK Tertiary Paediatric Hospital. Pediatr Cardiol 41, 1391–1401 (2020).

22. Capone, C. A. et al. Characteristics, Cardiac involvement, and Outcomes of Multisystem Inflammatory Disease of Childhood (MIS-C) Associated with SARS-CoV-2 Infection. J Pediatrics 224, 141–145 (2020).

23. Dhanalakshmi, K. et al. Epidemiological and Clinical Profile of Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome — Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in Indian Children. Indian Pediatr 57, 1010–1014 (2020).

24. Hanson, K. E. et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19:Serologic Testing. Clin Infect Dis ciaa1343- (2020) doi:10.1093/cid/ciaa1343.

25. Weisberg, S. P. et al. Antibody responses to SARS-CoV2 are distinct in children with MIS-C compared to adults with COVID-19. Medrxiv Prepr Serv Heal Sci (2020) doi:10.1101/2020.07.12.20151068.

26. Rostad, C. A. et al. Quantitative SARS-CoV-2 Serology in Children With Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS-C). Pediatrics 146, e2020018242 (2020).

27. Options to Reduce Quarantine for Contacts of Persons with SARS-CoV-2 Infection Using Symptom Monitoring and Diagnostic Testing | CDC. undefined https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/more/scientific-brief-options-to-reduce-quarantine.html.

28. Cheng, H.-Y. et al. Contact Tracing Assessment of COVID-19 Transmission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and After Symptom Onset. Jama Intern Med 180, 1156–1163 (2020).

29. Kim, M.-C. et al. Duration of Culturable SARS-CoV-2 in Hospitalized Patients with Covid-19. New Engl J Med (2021) doi:10.1056/nejmc2027040.

30. Korea Centers for Disease Control and Prevention. Findings from Investigation and Analysis of re-positive cases. May 19, 2020. . undefined https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=&bid=0030&act=view&list_no=367267&.

31. Li, N., Wang, X. & Lv, T. Prolonged SARS‐CoV‐2 RNA shedding: Not a rare phenomenon. J Med Virol 92, 2286–2287 (2020).

32. Dong, Y. et al. Epidemiological Characteristics of 2143 Pediatric Patients With 2019 Coronavirus Disease in China. Pediatrics 145, e20200702 (2020).

33. Han, M. S. et al. Clinical Characteristics and Viral RNA Detection in Children With Coronavirus Disease 2019 in the Republic of Korea. Jama Pediatr 175, 73–80 (2021).

34. Denning, D. W., Kilcoyne, A. & Ucer, C. Non-infectious status indicated by detectable IgG antibody to SARS-CoV-2. Brit Dent J 229, 521–524 (2020).

35. Iyer, A. S. et al. Dynamics and significance of the antibody response to SARS-CoV-2 infection. Medrxiv Prepr Serv Heal Sci (2020) doi:10.1101/2020.07.18.20155374.

36. Melendez, E. et al. A Pilot Study of the Association of Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Severity of Illness in Pediatric Septic Shock*. Pediatr Crit Care Me 20, e55–e60 (2019).

37. Yetkin, O., Hacievliyagil, S. S. & Gunen, H. Assessment of B‐type natriuretic peptide in patients with pneumonia. Int J Clin Pract 62, 488–491 (2008).

38. Nir, A. et al. NT-Pro-B-type Natriuretic Peptide in Infants and Children: Reference Values Based on Combined Data from Four Studies. Pediatr Cardiol 30, 3 (2008).

39. Lippi, G., Salvagno, G. L. & Guidi, G. C. Cardiac Troponins in Pediatric Myocarditis. Pediatrics 121, 864–864 (2008).

40. Baker, P., Leckie, T., Harrington, D. & Richardson, A. Exercise-induced cardiac troponin elevation: An update on the evidence, mechanism and implications. Ijc Hear Vasc 22, 181–186 (2019).

41. McCrindle, B. W. et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation 135, e927–e999 (2017).

42. Tracewski, P., Ludwikowska, K. M., Szenborn, L. & Kusa, J. The first case of pediatric inflammatory multisystem syndrome (PIMS-TS) in Poland, complicated by giant coronary artery aneurysms. Kardiol Pol (2020) doi:10.33963/kp.15623.

43. Davies, P. et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study. Lancet Child Adolesc Heal 4, 669–677 (2020).

44. Berg, J. et al. Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Myocarditis Reveals Persistent Disease Activity Despite Normalization of Cardiac Enzymes and Inflammatory Parameters at 3-Month Follow-Up. Circulation Hear Fail 10, e004262 (2018).

45. Maron, B. J. et al. Eligibility and Disqualification Recommendations for Competitive Athletes With Cardiovascular Abnormalities: Task Force 3: Hypertrophic Cardiomyopathy, Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy and Other Cardiomyopathies, and Myocarditis. Circulation 132, (2015).

46. Ripley, D. P., Musa, T. A., Dobson, L. E., Plein, S. & Greenwood, J. P. Cardiovascular magnetic resonance imaging: what the general cardiologist should know. Heart 102, 1589 (2016).

47. Tschöpe, C. et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nature Reviews Cardiology (2020) doi:10.1038/s41569-020-00435-x.

48. Grün, S. et al. Long-Term Follow-Up of Biopsy-Proven Viral Myocarditis Predictors of Mortality and Incomplete Recovery. J Am Coll Cardiol 59, 1604–1615 (2012).

49. Banka, P. et al. Cardiovascular magnetic resonance techniques and findings in children with myocarditis: a multicenter retrospective study. J Cardiov Magn Reson 17, 96 (2015).

50. Kariyanna, P. T. et al. A Systematic Review of COVID-19 and Myocarditis. Am J Medical Case Reports 8, 299–305 (2020).

51. Puntmann, V. O. et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Jama Cardiol 5, 1265–1273 (2020).

52. Vago, H., Szabo, L., Dohy, Z. & Merkely, B. Cardiac Magnetic Resonance Findings in Patients Recovered From COVID-19 Initial Experiences in Elite Athletes. Jacc Cardiovasc Imaging (2020) doi:10.1016/j.jcmg.2020.11.014.

53. Halushka, M. K. & Heide, R. S. V. Myocarditis is rare in COVID-19 autopsies: cardiovascular findings across 277 postmortem examinations. Cardiovasc Pathol 50, 107300 (2021).

54. Wilson, M. G. et al. Cardiorespiratory considerations for return-to-play in elite athletes after COVID-19 infection: a practical guide for sport and exercise medicine physicians. Brit J Sport Med 54, 1157–1161 (2020).

55. Kim, J. H. et al. Coronavirus Disease 2019 and the Athletic Heart. Jama Cardiol 6, (2021).

56. Phelan, D., Kim, J. H. & Chung, E. H. A Game Plan for the Resumption of Sport and Exercise After Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Cardiology 5, (2020).

57. Ouldali, N. et al. Association of Intravenous Immunoglobulins Plus Methylprednisolone vs Immunoglobulins Alone With Course of Fever in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Jama 325, (2021).

58. Ameling, S. et al. Changes of myocardial gene expression and protein composition in patients with dilated cardiomyopathy after immunoadsorption with subsequent immunoglobulin substitution. Basic Res Cardiol 111, 53 (2016).

59. Dandel, M. et al. Long‐term benefits of immunoadsorption in β1‐adrenoceptor autoantibody‐positive transplant candidates with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 14, 1374–1388 (2012).

60. Trimpert, C. et al. Immunoadsorption in dilated cardiomyopathy: long‐term reduction of cardiodepressant antibodies. Eur J Clin Invest 40, 685–691 (2010).

61. Felix, S. B. et al. Hemodynamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in dilated cardiomyopathy Three-month results from a randomized study. J Am Coll Cardiol 35, 1590–1598 (2000).

62. Amabile, N., Fraisse, A., Bouvenot, J., Chetaille, P. & Ovaert, C. Outcome of acute fulminant myocarditis in children. Heart 92, 1269 (2006).

63. Kobayashi, T. et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label, blinded-endpoints trial. Lancet 379, 1613–1620 (2012).

64. Wardle, A. J., Connolly, G. M., Seager, M. J. & Tulloh, R. M. Corticosteroids for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Db Syst Rev 1, CD011188 (2017).

65. Wojnicz, R. et al. Randomized, Placebo-Controlled Study for Immunosuppressive Treatment of Inflammatory Dilated Cardiomyopathy. Circulation 104, 39–45 (2001).

66. Kraft, L., Erdenesukh, T., Sauter, M., Tschöpe, C. & Klingel, K. Blocking the IL-1β signalling pathway prevents chronic viral myocarditis and cardiac remodeling. Basic Res Cardiol 114, 11 (2019).

67. Tschöpe, C. et al. NOD2 (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain 2) Is a Major Pathogenic Mediator of Coxsackievirus B3-Induced Myocarditis. Circulation Hear Fail 10, e003870 (2018).

68. RHAPSODY Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Rilonacept Treatment in Subjects With Recurrent Pericarditis – Full Text View – ClinicalTrials.gov. undefined https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03737110.

69. Anakinra Versus Placebo for the Treatment of Acute MyocarditIS – Full Text View – ClinicalTrials.gov. undefined https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03018834.

70. Koné-Paut, I. et al. The use of interleukin 1 receptor antagonist (anakinra) in Kawasaki disease: A retrospective cases series. Autoimmun Rev 17, 768–774 (2018).

71. Lind-Holst, M., Hartling, U. B. & Christensen, A. E. High-dose anakinra as treatment for macrophage activation syndrome caused by refractory Kawasaki disease in an infant. Bmj Case Reports 12, e229708 (2019).

72. Guillaume, M.-P., Reumaux, H. & Dubos, F. Usefulness and safety of anakinra in refractory Kawasaki disease complicated by coronary artery aneurysm. Cardiol Young 28, 739–742 (2018).

73. Klok, F. A. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 191, 145–147 (2020).

74. Middeldorp, S. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID‐19. J Thromb Haemost 18, 1995–2002 (2020).

75. Wichmann, D. et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19. Ann Intern Med 173, 268–277 (2020).

76. Tang, N. et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 18, 1094–1099 (2020).

77. Chao, J. Y. et al. Clinical Characteristics and Outcomes of Hospitalized and Critically Ill Children and Adolescents with Coronavirus Disease 2019 at a Tertiary Care Medical Center in New York City. J Pediatrics 223, 14-19.e2 (2020).

78. DeBiasi, R. L. et al. Severe COVID-19 in Children and Young Adults in the Washington, DC Metropolitan Region. J Pediatrics 223, 199-203.e1 (2020).

79. Raffini, L., Huang, Y.-S., Witmer, C. & Feudtner, C. Dramatic Increase in Venous Thromboembolism in Children’s Hospitals in the United States From 2001 to 2007. Pediatrics 124, 1001–1008 (2009).

80. Carpenter, S. L., Richardson, T. & Hall, M. Increasing rate of pulmonary embolism diagnosed in hospitalized children in the United States from 2001 to 2014. Blood Adv 2, 1403–1408 (2018).

81. Borrello, G. D. et al. SARS‐COV‐2–associated coagulopathy and thromboembolism prophylaxis in children: A single‐center observational study. J Thromb Haemost 19, 522–530 (2021).

82. Lin, K. Y. et al. Thrombotic events in critically ill children with myocarditis. Cardiol Young 24, 840–847 (2014).

83. Goldenberg, N. A. et al. Consensus‐based clinical recommendations and research priorities for anticoagulant thromboprophylaxis in children hospitalized for COVID‐19–related illness. J Thromb Haemost 18, 3099–3105 (2020).

84. BISS, T. T., BRANDÃO, L. R., KAHR, W. H. A., CHAN, A. K. C. & WILLIAMS, S. Clinical probability score and D‐dimer estimation lack utility in the diagnosis of childhood pulmonary embolism. J Thromb Haemost 7, 1633–1638 (2009).

85. Betensky, M., Mueller, M., Amankwah, E. & Goldenberg, N. In Children with Provoked Venous Thromboembolism, Increasing Plasma Coagulability during the First 3 Months Postdiagnosis is Prognostic of Recurrence. Thromb Haemostasis 120, 823–831 (2020).

86. Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS-C) — Differential Diagnosis — Clinical Pathway: Emergency, ICU and Inpatient | Children’s Hospital of Philadelphia. undefined https://www.chop.edu/clinical-pathway/multisystem-inflammatory-syndrome-mis-c-differential-diagnosis.


Vélemény, hozzászólás?